Основные этапы и пути метаболизма ксенобиотиков (хар-ка и роль цит Р-450)

Большинство ксенобиотиков подвергается в организме биотрансформации. В неизменном виде выделяются высокогидрофильные ионизированные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых не вступает в химические реакции в организме. Они выводятся легкими в том же виде, в каком были введены.

Метаболизм, или биологическая трансформация веществ, — понятие, включающее все химические изменения, происходящие с веществом в организме. В целом, все реакции биологической трансформации ксенобиотиков, в том числе, ЛС относят к одной из двух категорий, их обозначают как фазы метаболизма I и II. I фаза-модификация структуры ксенобиотика и II фаза - конъюгация ксенобиотика. В результате метаболизма ксенобиотиков, с одной стороны, повышается их растворимость в воде, что способствует выведению из организма с мочой, а с другой — изменяется фармакологическая активность или токсичность данных веществ. В результате реакций метаболизма может происходить: а) полная потеря активности или токсичности вещества; б) активация или усиление токсичности в) изменение активности или появление нового токсического эффекта.

I фаза метаболизма ксенобиотиков

Метаболическая трансформация — I фаза метаболизма ксенобиотиков, включает несинтетические реакции, такие как окисление, восстановление, гидролиз. Метаболическая трансформация происходит за счёт при­соединения или освобождения функциональных групп; гидроксильных (-ОН), сульфгидрильных (-SH) или аминогрупп (-NH2) в результате чего ксенобиотик становится более гидрофильным.

В метаболизме ксенобиотиков принимают участие ферменты почек, лёгких, кожи и ЖКТ, но наиболее активны ферменты печени. Основной вклад в обмен ксенобиотиков вносит эндоплазматическая сеть. Поскольку «микросомами» называютфракцию, полученную при дифференциальном центрифугировании клеточных гомогенатов и богатую эндоплазматической сетью, часто говорят о микросомальном и немикросомальных путях метаболизма. Вне микросом обмен может проходить в лизосомах, пероксисомах, митохондриях, цитозоле.

Микросомное окисление — совокупность реакций I фазы биотрансформации ксенобиотиков и эндогенных соединений, катализирующихся ферментными системами мембран эндоплазматического ретикулума гепатоцитов при участии цитохрома Р450.

Цитохром Р450 представляет группу ферментов (цитохром Р450-зависимые монооксигеназы), осущест­вляющих не только метаболизм ЛС и других ксенобиотиков, но и участвующих в синтезе глюкокортикостероидных гормонов, холестерола, желчных кислот, тромбоксанов и простациклинов. Субстратная специфичность этих ферментов очень низка, поэтому они окисляют различные вещества.

II фаза метаболизма ксенобиотиков

Реакции II фазы (синтетические реакции) — конъюгации. В результате реакций II фазы происходит присо­единение к веществу или его метаболитам химических группировок или молекул эндогенных соединений, при этом образуются полярные, хорошо раствори­мые в воде конъюгаты, легко выводимые через почки или с жёл­чью.

Основные виды коньюгации: глюкуронирование, ацетилирование, метилирование, сульфатирование и водная конъюгация (гидратация). Все ферменты, функционирующие во II фазе обезвреживания ксенобиотиков, относят к классу трансфераз. Они характеризуются широкой субстратной специфичностью.

Глюкуронированию подвергаются природные соединения (билирубин, стероидные гормоны) и ксенобиотики (токоферолы, спирты, морфин, парацетамол).

Ацетильная коньюгация происходит в печени, слизистой кишечника и в ретикулоэндотелиальных клетках селезенки и легких. Субстраты ацетилирования — JIC и метаболиты, содержащие амино или нитрогруппу (серотонин, гистамин, изониазид, сульфаниламиды).

Сульфатной коньюгации подвергаются эндогенные токсические продукты гниения белков в кишечнике (индол, скатол, фенол), а также стеройды, токоферолы, нафтохиноны и ксенобиотики (тербуталин, пероральные контрацептивы).

Метильная коньюгация. Процесс наиболее интенсивен в печени. Метильной коньюгации подвергаются фенолы, амины, тиолоыве соединения (пиридин, никотинат, унитиол, кокаин).
Коньюгации с глутатионом подвергаются алифатические и ароматические соединения. Протекает в печени и почках.

В большинстве случаев в результате реакций II фазы ксенобиотики полностью утрачивают биологическую активность.