Роль D -аминокислот в организме человека

Реферат

Роль D -аминокислот в организме человека

 (по теме Нервная ткань)

 

Подготовила: студентка 249 группы

лечебного факультета

Волкова Т.С.

Проверила: к.б.н. Анашкина А.А.

 

Н.Новгород

2020

 

Содержание

Введение………………………………………………………..........3-4

1.1.Исторический аспект………..…………………….......................4-5

1.2.Аминокислотный состав головного мозга..................................5-7

2.1.Первые исследования о содержании D-АК в живых организмах............................................................................................7-9

2.2. Появление, метаболизм и деградация D-аминокислот…......9-10

2.3. Содержание D-аминокислот в нервной ткани в норме........10-16

2.3.1. D-серин и N-метил-D-аспартат…………………...............11-15

2.3.2. D-аспартат………………….................................................. 15-16

3.1. D-аминокислоты нервной ткани при патологии...................17-21

3.1.1. Боковой амиотрофический склероз …………...................17-18

3.1.2. Болезнь Альцгеймера………………...................................18-19

3.1.3. Шизофрения…………….......................................................19-20

3.1.4. Болезнь Паркинсона…………...................................................20

3.1.5. Эпилепсия……………………..............................................20-21

3.1.6. Другие заболевания....................................................................21

Выводы……………………………………………........................22-23

Заключение………………………………………………............23-24

Список литературы.........…………………………………..........25-26

Введение

Аминокислоты - органические вещества, являющиеся мономерами белков, без которых не представляется возможным существование человека. Особенно интересным является роль аминокислот в функционировании центральной нервной системы (далее- ЦНС), так как аминокислоты участвуют в синаптической передаче сигналов, связей между отдельными нейронами.

Ещё в прошлом столетии была понятна роль L-аминокислот в организме человека, однако вплоть до нескольких последних десятилетий оставалась загадкой роль D-аминокислот. На данный момент известно присутствие D-аминокислот в тканях человека и других животных, однако всё ещё остаётся открытым вопрос об их функции и причине изменения концентрации тех или иных D-аминокислот по причине различных заболеваний. Наибольшее внимание учёных приковано к содержанию D-аминокислот в нервной ткани и патологиях, причиной или следствием которых является изменение концентрации D-аминокислот.

За последние десятилетия выявлена прямая связь между изменением концентрации D-АК в ЦНС и патологиями данной системы, поэтому становится всё более актуальным изучение вопроса аминокислотного состава нервной ткани, а в особенности-головного мозга.

Таким образом, целью данной работы является: оценка роли D-аминокислот в головном мозге.

Задачи:

1) Изучить литературные и интернет-данные о L-АК и D-АК, содержащихся в головном мозге;

2) Установить аминокислотный состав головного мозга по имеющимся данным;

3) Определить функциональную значимость установленных аминокислот;

4) Изучить патологии нервной системы, причиной которых может являться изменение аминокислотного состава головного мозга.

Исторический аспект

Рис 1. Пространственная структура хиральной молекулы с ассиметричным центром. Источник: http://becmology.blogspot.com/2011/04/1.html

В 1848 г. Луи Пастер изучал физические свойства винной кислоты, обнаружив, что она обладает оптической активностью – способностью вращать плоскость поляризации света. Он выделил два их типа кристаллов, которые являлись зеркальным отражением друг друга. Таким образом, впервые была показана хиральность молекул. АК также хиральны, причем в составе живых организмов, по мнению Пастера, присутствуют лишь их L формы [1].Если молекула имеет один асимметричный центр, то существует только два оптических изомера такой молекулы, а именно, два ее зеркальных изомера (энантиомера), которые обозначаются соответственно как L (левый) и D (правый). Если же молекула содержит N асимметричных центров, то всего имеется 2^N ее оптических изомеров [2].

Луи Пастер, исследовавший оптически активные соединения, сделал вывод об ассиметрии молекулярной основе жизни.

До недавнего времени считалось, что все живые организмы содержат и используют в своей жизнедеятельности исключительно L-АК, и что D-АК элиминировались пред возникновением жизни. В этой связи наличие и функция D-АК в живых организмах, исключая клеточную стенку микроорганизмов, долгое время были невыясненными. По мнению некоторых учёных, в частности Твердислова В.А и Яковенко Л.В., появление асимметрии АК на определенном этапе эволюции является ключевым в образовании первичных живых клеток на планете, а хиральная асимметрия – фундаментальной асимметрией живых организмов[3].

Содержание D -аминокислот в нервной ткани в норме

В большинстве случаев концентрации D-АК составляют менее 1% от концентрации L-АК. Уровни D-АК напрямую зависят от возраста человека или животного, однако содержание D-аспартата в ЦНС всегда выше, чем в остальных тканях. Эксперимент, задачей которого являлось установление уровня D-АК в ЦНС животных был произведён японскими учёными. По их наблюдениям в процессе эмбрионального развития крыс D-аспартат сперва появляется в коре мозга, полосатом теле (часть конечного мозга), среднем, промежуточном мозге и мозжечке, в сниженных концентрациях – в мосте, продолговатом мозге. Концентрация D-аспартата в ЦНС у новорождённых крыс составила 164 нмоль/г (8.4% от общего количества) [5]. Таким образом, можно проследить зависимость: количество D-АК увеличивается пропорционально усложнению строения ЦНС от простого к более прогрессивному. Концентрация D-аспартата в лобной коре мозга человека на 14-й неделе гестации превышает концентрацию L-формы [6]. В мозге млекопитающих также были идентифицированы D-аланин, D-лейцин, D-пролин и D-глутамат, а в мозге грызунов и человека в значительных количествах был найден D-серин, концентрация которого снижается в процессе старения.

D -аспартат

D-аспартат в ЦНС также может потенцировать NMDA-рецепторы посредством стимуляции глутаматного сайта рецептора, но сродство NMDA-рецептора к D-аспартату в 10 раз ниже, чем к L-глутамату и локализация D-аспартата не коррелирует с распределением NMDA-рецепторов.

В других тканях и органах D-аспартат участвует в секреции некоторых гормонов в эндокринных железах, стимулирует высвобождение тестостерона, окситоцина, соматотропного и лютинезирующего гормонов. Одним из важнейших регуляторов гормональной секреции является D-аспарагиновая кислота. D-аспартат в значительных количествах присутствует в тканях головного мозга, причем с возрастом концентрация D-аспартата увеличивается примерно на 0.14% в год. Наиболее высокая концентрация D-аспартата наблюдается в железах внутренней секреции, а его физиологическая функция заключается в регуляции секреции таких гормонов, как мелатонин, пролактин, тестостерон, лютеинизирующий гормон и гормон роста. Содержание D-аспартата увеличивается с возрастом также в хрусталике, дентине и коленном хряще. D-аспартат синтезируется бактериями кишечника.

К функциям относят: участие в процессах роста и развития и эндокринной регуляции; теоретически возможно участие в процессах старения.

Получение: Аспарагиновая кислота является аминокислотой, которая в наибольшей степени подвержена рацемизации. Следовательно, появление D-аспартата в стареющих тканях происходит благодаря процессу рацемизации аминокислоты в белках. Биосинтетический путь наиболее важен для D-аспартата, он заключается в неферментативном формировании β-D-Асп в белках (рис.6) и представлен несколькими этапами:

 1) под воздействием различных факторов на карбонильную группу L-α- аспартата формируется L-сукцинимид, способный образовывать внутримолекулярные циклы;

2) L-сукцинимид может превратиться в D-сукцинимид через промежуточное звено, которое имеет прохиральную α-карбонильную группу в плоскости цикла;

3)протонирование промежуточного продукта приводит к появлению с равной вероятностью радикала сверху или снизу относительно плоскости в белке (рацемизация);

4) D и L-сукцинимид гидролизуются на обеих сторонах от плоскости молекулы, на обеих карбонильных группах, что приводит к формированию β- и α-аспартата. Скорость формирования сукцинимида зависит от скорости формирования промежуточного звена. Чем короче цепочка АК (глицин, аланин, серин), тем легче происходит формирование сукцинимида, так как нет никаких стерических препятствий.

Рис.6. Неферментативная рацемизация L-аспартата.Источник: статья А.В. Червякова и др. Роль D-аминокислот в патогенезе нейродегенеративных заболеваний и при нормальном старении

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (далее-БА) – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, при котором в пораженном мозге появляются отложения, содержащие β-амилоид (дале-βА). Предполагается, что βА играет центральную роль в патогенезе БА, однако механизмы участия βА в патогенезе БА до сих пор активно дискутируются. Ингибирование формирования амилоидных бляшек, является одним из разрабатываемых терапевтических направлений при БА. Были идентифицированы D-АК, составляющие βА. Как известно, D-АК менее подвержены протеолизу и менее иммуногенны, чем L-энантомеры.

При БА содержание D-аланина в сером веществе головного мозга примерно в 2.2 раза выше, чем у здоровых людей. В спинномозговой жидкости таких больных отмечено повышенное содержание свободных D-аспартата и D-серина, а также общего количества D-АК. Данный эффект объясняют совокупным действием двух факторов – снижением активности DAAO и повышением активности соответствующих рацемаз по сравнению с таковыми в организме здорового человека.

Шизофрения

Гипофункция NMDA-рецепторов может быть одним из звеньев патогенеза шизофрении. Уменьшение концентрации D-серина снижает функциональную активность NMDA-рецепторов, что может являться одной из причин развития шизофрении. В последнее время именно эта гипотеза принята за рабочую, так как в ее пользу свидетельствуют многочисленные экспериментальные данные. Показано, что комбинация аллелей гена G72 и гена DAAO увеличивает вероятность развития шизофрении. Повышение уровня экспресссии гена G72 приводит к росту активности DAAO в тканях мозга человека. Это, в свою очередь, вызывает снижение уровня D-серина, который с высоким сродством может взаимодействовать с глицин-связывающим сайтом NMDA-рецепторов. В итоге выделены два гена, мутации в которых повышают риск развития шизофрении: ген активатора DAAO, находящийся на 13-й хромосоме и кодирующей белок G72, активирующий DАAO, что приводит к снижению концентрации D-серина и гипофункции NMDA-рецепторов.

У пациентов с шизофренией имеют место высокие значения отношения L-серина к D-серину в крови. Показано, что применение антагонистов NMDA-рецепторов, таких как фенциклидин, вызывает шизофреноподобные симптомы у здоровых волонтеров.

Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона (далее-БП)- медленно прогрессирующее хроническое неврологическое заболевание, характерное для лиц старшей возрастной группы. Относится к дегенеративным заболеваниям экстрапирамидной моторной системы. Роль D-АК в патогенезе БП прицельно не изучалась. Считается, что важную роль в развитии данного заболевания, так же, как при БА и БАС, играет глутаматная эксайтотоксичность. Методом капиллярного электрофореза определяли уровень D и L-серина в среднем мозге у мышей при моделировании БП и нашли достоверные отличия между группами. Однако данные исследования не закончены, поэтому невозможно достоверно утверждать о связи между БП и D-АК.

Эпилепсия

Эпилепсия- это хроническое заболевание головного мозга, для которого характерны повторяющиеся непровоцированные приступы с различными клиническими проявлениями.

Известно, что стимуляция D-серином глицинового сайта может вызывать судороги, а антагонисты глицинового сайта способны купировать судороги. D-серин усиливает активность антиконвульсантов и повышает порог судорожной готовности. Для объяснения данного феномена была предложена гипотеза о растормаживании сетей ЦНС при эпилепсии. Поскольку активация NMDA-рецепторов приводит к ингибированию ГАМК_А-рецепторов, нарушение такой активации может привести к растормаживанию и готовности к эпилепсии. Таким образом, снижение функции NMDA-рецепторов при снижении уровня D-серина может, по мнению ряда авторов, приводить к развитию припадков.

Другие заболевания

В белках опухолевых клеток содержатся существенные концентрации D-АК, в частности, D-глутаминовая кислота, D-валин, D-лейцин и D-лизин. После перинатальной асфиксии D-аспартат синтезируется в ЦНС из его предшественника аланина. Повышение уровня сывороточного D-серина, D-пролина и D-аспарагина или D-аспартата ассоциировано со старением и заболеванием почек. Найдена положительная корреляция между концентрацией D-АК и маркеров почечных заболеваний. Уровень D-серина повышается при моделировании инсульта у грызунов одновременно со снижением глицина и L-глутамата [4].

Выводы

Таким образом, резюмируя вышеизложенные данные можно сделать следующие выводы:

1. Аминокислоты широко используются для синтеза многих белков, пептидов, нейромедиаторов и других биологически важных соединений. Некоторые аминокислоты сами служат нейромедиаторами.

2. Состав пула свободных аминокислот в нормальных физиологических условиях отличается постоянством, отдельные районы мозга имеют свои характерные метаболические пулы.

3. В ЦНС наблюдается присутствие не только L-аминокислот, но и  D-аминокислот, которые необходимы для нормального функционирования организма человека.

4. Нарушение стандартной концентрации D-аминокислот или соотношения L-АК и D-АК приводит к возникновению различных патологий нервной системы.  Нарушение транспорта аминокислот в других органах часто также сопровождается неврологическими расстройствами.

5. Наиболее часто встречаемыми D-АК в ЦНС, которые могут проникать через гематоэнцефалический барьер, являются D-аланин, D-лейцин, D-пролин и D-глутамат, D-серин, D-аспартат. Концентрация D-пролина + D-лейцина находится на четвертом месте после D-серина, D-аспартата и D-аланина.

6. D-серин - модулятор рецепторов N-метил-D-аспартата. Перспективны поиски соединений, увеличивающих концентрации D-серина в тканях мозга, которые тем самым обеспечивали бы лечение шизофрении путем стимуляции NMDA-рецепторов (глутамат является основным агонистом NMDA-рецепторов).

7. Главным патогенетическим механизмом, в реализации которого участвуют D-формы аминокислот, является глутаматная эксайтотоксичность.

8. Высокочувствительные методы определения D-аминокислот и их ферментов в биологических образцах могут быть использованы для ранней диагностики и мониторинга ряда заболеваний, в том числе нейродегенеративной (шизофрения, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, эпилепсия и др.), иммунной и онкологической природы.

Заключение

Аминокислоты как мономеры белков принимают участие во многих жизненно важных для организма процессах. За последние несколько десятилетий были проведены исследования, показавшие наличие не только L-аминокислот, но и D-аминокислот в организме человека, в том числе и в нервной системе. При нормальном состоянии аминокислоты находятся в определённой концентрации, однако отклонение от стандарта приводит к развитию различных патологий.

D-серин играет важную роль в нейропластичности, процессах памяти, обучения; D-аспартат вовлечен в процессы развития и эндокринные функции. Патогенность D-АК связана с чрезмерной активацией NMDA рецепторов; встраивание в нормальные белковые молекулы (конформационные изменения), что приводит к функциональной неактивности белка или даже его токсичности; повышение концентрации активных форм кислорода (окислительный стресс) при разрушении D-АК оксидазой D-АК (DААО). Определение D-АК в биологических жидкостях, а также измерение активности ферментов и мутации генов, их кодирующих, могут служить диагностическим маркером при некоторых заболеваниях. Практический интерес к содержанию D-АК и их функциям связан также с тем, что возможна разработка методик коррекции их поступления, синтеза и деградации, а также модуляция рецепторов, что может быть полезно для разработки новых терапевтических стратегий.

Кроме того, описанные D-аминокислоты также проходят ГЭБ, поэтому на основе знаний об их обмене в мозге возможна разработка лекарственных препаратов для ЦНС. Эта информация будет полезна для врачей всех специальностей, но в особенности для врачей психиатров, неврологов, нейрохирургов.

Список литературы

[1] Пастер Л. // Избранные тр. Т. 1. (Под ред. А.А. Имшеницкого). М.: Изд&во АН СССР, 1960. 230 c.

[2] Аветисов В.А., Гольданский В.И. // УФН. 1996. Т. 166. № 8. С. 873–891.

[3] Твердислов В.А., Яковенко Л.В. // Вест. Моск. Ун-та. Сер. Физика. Астрономия. 2008. № 3. С. 3–16.

[4] Червяков А.В., Захарова М.Н., Пестов Н.Б.//Роль D-аминокислот в патогенезе нейродегенеративных заболеваний и при нормальном старении. Анналы клинической и экспериментальной неврологии; 2014; том 8; №2

[5] SakaiK., HommaH., LeeJ.A., FukushimaT., SantaT., TashiroK., IwatsuboT., ImaiK. // BrainRes. 1998. V. 808. P. 65–71.

[6] Hashimoto A., Nishikawa T., Oka T., Takahashi K. // J. Neurochem. 1993. V. 60. P. 783–786.

[7] Konno R., Oowada T., Ozaki A., Iida T., Niwa A., Yasumura Y., Mizutani T. // Am. J. Physiol. 1993. V. 265. P. 699–703.

[8]Cтатья интернета- http://www.xumuk.ru/encyklopedia/1611.html. Дата обращения: 08.02.2020

[9] Хороненкова С.В., Тишков В.И. // Успехи биол. химии. 2008. T. 48. C. 359–365.

[10] В.З.Тарантул// Толковый словарь по молекулярной и клеточной биотехнологии. РАМН, институт молекулярной генетики. М: Языки славянской культуры, 2016. Т.2. 1041 с.

[11] Зорина З.А. //Элементарное мышление животных: Учебное пособие. М.: Аспект Пресс, 2002.- 320 с.

[12] Карлов Д.С.//Моделирование структуры ионотропныхглутаматных рецепторов и дизайн их лигандов, диссертация на соискание учёной степени. МГУ, химический факультет, 2016.-153с.

[13] Курбат М.Н., Лелевич В.В. //Обмен аминокислот в головном мозге, Нейрохимия, том 26, №1, 2009.- с.29-34

 

Реферат

Роль D -аминокислот в организме человека

 (по теме Нервная ткань)

 

Подготовила: студентка 249 группы

лечебного факультета

Волкова Т.С.

Проверила: к.б.н. Анашкина А.А.

 

Н.Новгород

2020

 

Содержание

Введение………………………………………………………..........3-4

1.1.Исторический аспект………..…………………….......................4-5

1.2.Аминокислотный состав головного мозга..................................5-7

2.1.Первые исследования о содержании D-АК в живых организмах............................................................................................7-9

2.2. Появление, метаболизм и деградация D-аминокислот…......9-10

2.3. Содержание D-аминокислот в нервной ткани в норме........10-16

2.3.1. D-серин и N-метил-D-аспартат…………………...............11-15

2.3.2. D-аспартат………………….................................................. 15-16

3.1. D-аминокислоты нервной ткани при патологии...................17-21

3.1.1. Боковой амиотрофический склероз …………...................17-18

3.1.2. Болезнь Альцгеймера………………...................................18-19

3.1.3. Шизофрения…………….......................................................19-20

3.1.4. Болезнь Паркинсона…………...................................................20

3.1.5. Эпилепсия……………………..............................................20-21

3.1.6. Другие заболевания....................................................................21

Выводы……………………………………………........................22-23

Заключение………………………………………………............23-24

Список литературы.........…………………………………..........25-26

Введение

Аминокислоты - органические вещества, являющиеся мономерами белков, без которых не представляется возможным существование человека. Особенно интересным является роль аминокислот в функционировании центральной нервной системы (далее- ЦНС), так как аминокислоты участвуют в синаптической передаче сигналов, связей между отдельными нейронами.

Ещё в прошлом столетии была понятна роль L-аминокислот в организме человека, однако вплоть до нескольких последних десятилетий оставалась загадкой роль D-аминокислот. На данный момент известно присутствие D-аминокислот в тканях человека и других животных, однако всё ещё остаётся открытым вопрос об их функции и причине изменения концентрации тех или иных D-аминокислот по причине различных заболеваний. Наибольшее внимание учёных приковано к содержанию D-аминокислот в нервной ткани и патологиях, причиной или следствием которых является изменение концентрации D-аминокислот.

За последние десятилетия выявлена прямая связь между изменением концентрации D-АК в ЦНС и патологиями данной системы, поэтому становится всё более актуальным изучение вопроса аминокислотного состава нервной ткани, а в особенности-головного мозга.

Таким образом, целью данной работы является: оценка роли D-аминокислот в головном мозге.

Задачи:

1) Изучить литературные и интернет-данные о L-АК и D-АК, содержащихся в головном мозге;

2) Установить аминокислотный состав головного мозга по имеющимся данным;

3) Определить функциональную значимость установленных аминокислот;

4) Изучить патологии нервной системы, причиной которых может являться изменение аминокислотного состава головного мозга.

Исторический аспект

Рис 1. Пространственная структура хиральной молекулы с ассиметричным центром. Источник: http://becmology.blogspot.com/2011/04/1.html

В 1848 г. Луи Пастер изучал физические свойства винной кислоты, обнаружив, что она обладает оптической активностью – способностью вращать плоскость поляризации света. Он выделил два их типа кристаллов, которые являлись зеркальным отражением друг друга. Таким образом, впервые была показана хиральность молекул. АК также хиральны, причем в составе живых организмов, по мнению Пастера, присутствуют лишь их L формы [1].Если молекула имеет один асимметричный центр, то существует только два оптических изомера такой молекулы, а именно, два ее зеркальных изомера (энантиомера), которые обозначаются соответственно как L (левый) и D (правый). Если же молекула содержит N асимметричных центров, то всего имеется 2^N ее оптических изомеров [2].

Луи Пастер, исследовавший оптически активные соединения, сделал вывод об ассиметрии молекулярной основе жизни.

До недавнего времени считалось, что все живые организмы содержат и используют в своей жизнедеятельности исключительно L-АК, и что D-АК элиминировались пред возникновением жизни. В этой связи наличие и функция D-АК в живых организмах, исключая клеточную стенку микроорганизмов, долгое время были невыясненными. По мнению некоторых учёных, в частности Твердислова В.А и Яковенко Л.В., появление асимметрии АК на определенном этапе эволюции является ключевым в образовании первичных живых клеток на планете, а хиральная асимметрия – фундаментальной асимметрией живых организмов[3].