Концептуальные принципы современной онкогенно-антиокогенной теории канцерогенеза

1. В основе современной модели канцерогенеза лежит концепция онкогенов (протоонкогенов) и антионкогенов (генов-супрессоров), что стало переломным этапом в понимании механизмов развития рака. Установлено, что ведущую роль в формировании опухоли играют два класса нормальных регупяторных генов: протоонкогены — активаторы пролиферации и дифференцировки клеток и супрессорные гены (антионкогены) — ингибиторы этих процессов. В последнее время выделяют третий класс онкоассоциированных генов, к которым относят мутаторные гены.

2. Пусковым и обязательным событием в канцерогенезе являются нелетальные повреждения протоонкогенов и генов-супрессоров в виде их структурных изменений. Последствиями таких генетических повреждений (мутаций) является активация онкогенов и инактивация генов-супрессоров и мутаторных генов. В результате мутаций возникают нарушения баланса между ними, происходит утрата контроля за нормальным клеточным ростом, дифференцировкой и пролиферацией, которые, в конечном счете, приводят к злокачественной трансформации клетки и развитию новообразования.

3. Малигнизированный клон, как таковой, не возникает путем однократного мутационного собьпия. Активации одного онкогена или, наоборот, потери функции одного антионкогена, недостаточно для превращения нормальной клетки в опухолевую. На основании математического моделирования предполагается, что для превращения нормальной клетки в опухолевую требуется от 5 до 7 независимых случайных мутаций как минимум в 4-5 генах (протоонкогенах. генах-супрессорах) тогда как доброкачественные onyxоли могут развиваться в результате мутации 1-2 генов. Условие состоит в том, чтобы оба события совпали в одной и той же клетке. Только при этом нормальная клетка становится раковой. На деле, при возникновении конкретного опухолевого клона для реализации конечного результата необходимо гораздо большее количество мутационных шагов. Каждая опухоль, таким образом, имеет свой генетический портрет, который и определяет ее свойства.

 4. Происхождение мутантных генов, участвующих в канцерогенезе может быть различным. Повреждения онкогенов и генов-супрессоров в соматических клетках организма могут быть следствием воздействия на человека различных экзогенных и эндогенных факторов. В этом случае они не наследуются, но определяют трансформацию именно той клетки, которая их приобретает. Большинство известных раков относится к данному типу. Повреждения, затрагивающие потенциальные онкогены (антионкогены), могут быть в половых клетках. В этом случае они наследуются через половинный набор хромосом одного из родителей, создавая предпосылки для реализации наследуемых семейных форм рака (наследственной предрасположенности к раку).

5. Раковая клетка передает свою аномальность по наследству своим дочерним клеткам через механизмы генетического классического наследования. Поэтому, с позиций молекулярной генетики, рак является генетическим заболеванием (заболеванием генома клетки!), вызванным изменениями в протоонкогенах (или генах-супрессорах). В связи с этим, часто обсуждаемый вопрос канцерогенеза — эпидемиологический. Очевидно, поскольку опухоль — генетическая болезнь — она незаразна.

6. Пролиферация является необходимым компонентом процесса канцерогенеза. Она может быть результатом генетических изменений в клетке, или связана с другими физиологическими или патологическими процессами и предшествовать изменению в геноме. Репликация ДНК в пролиферирующих клетках делает их более чувствительными к мутациям. В активно делящихся клетках увеличивается также вероятность спонтанных мутаций, поэтому пролиферация может быть охарактеризована как ранняя стадия канцерогенеза. Не делящаяся, дифференцированная клетка не озлокачествляется.

7. Генетическая концепция канцерогенеза подразумевает, что популяция опухолевых клеток — это результат размножения, начавшийся от одной клетки — родоначальницы клона, претерпевшей опухолевую трансформацию. В этом состоит смысл представления о моноклональном развитии злокачественных опухолей.

 8. В настоящее вреин канцерогенез понимается как стадийный, ступенчатый процесс, в основе которого лежит концепция инициации, промоции и прогрессии. Согласно этой концепции, в результате инициации клетка претерпевает необратимые изменения генотипа, которых, однако, недостаточно для ее превращения в опухолевую. На стадии промоции в клетке происходят процессы, приводящие к формированию опухолевого фенотипа, т.е. превращению инициированной клетки в злокачественную. В основе прогрессии опухоли (теория Foulds) лежит процесс наращивания злокачественных свойств опухолевых клеток путем отбора соответствующих клонов. Переход от одной стадии канцерогенеза к другой (последующей или предыдущей) происходит в результате воздействия экзогенных и эндогенных факторов, которые могут, как способствовать, так и противодействовать этому процессу.

9. Важную роль в реализации мутаций и канцерогенеза играют также факторы риска и антириска. Имеется в виду роль возраста, попа, питания, вредных привычек, наследственности, социально-географических и природно-этнических факторов. Доказано, что факторы образа жизни и окружающей среды являются основной причиной развития 90-95% злокачественных опухолей человека. Около 80 веществ и сложных смесей являются канцерогенными для человека. Не вызывает сомнений роль онкогенных вирусов, некоторых бактерий и паразитов, ультрафиолетовой и ионизирующей радиации в этиологии рака.

Рак почки

Рак почки - это различные в гистологическом плане варианты злокачественной неопластической трансформации почечной ткани. Клиническими признаками служат ренальные симптомы (боль, гематурия, опухолевидное образование) и экстраренальные (общие) проявления. Диагностика требует тщательного общеклинического, лабораторного, ультразвукового, рентгенологического, томографического, радиоизотопного исследования мочевыводящей системы. Показана радикальная или расширенная нефрэктомия; иммунотерапия, химиотерапия, таргетная терапия.

 

Общие сведения

Рак почки составляет 2-3% от всех онкологических заболеваний, а во взрослой клинической онкоурологии занимает 3-е место после рака простаты и рака мочевого пузыря. Преимущественно выявляется у пациентов 40-60 лет, при этом у мужчин статистически в 2-3 раза чаще, чем у женщин. Согласно современным воззрениям, является полиэтиологическим заболеванием; развитие опухоли может быть вызвано самыми различными факторами и воздействиями: генетическими, гормональными, химическими, иммунологическими, лучевыми.

 

Причины

По современным данным, на заболеваемость раком почки влияет целый ряд факторов. При почечно-клеточном раке у больных выявлен определенный тип мутаций - транслокация 3-ей и 11-ой хромосом, а также доказана возможность наследования предрасположенности к возникновению опухолевого процесса (болезнь Гиппеля-Линдау). Причиной роста всех злокачественных опухолей, в том числе и поражающих почку, является недостаточность противоопухолевой иммунной защиты (включая ферменты репарации ДНК, антионкогены, естественные киллерные клетки).

Табакокурение, злоупотребление жирной пищей, неконтролируемый прием анальгетиков, диуретических и гормональных препаратов значительно повышают риск заболеваемости раком почек. К возникновению неоплазии могут приводить хроническая почечная недостаточность и регулярное проведение гемодиализа, поликистоз почек, нефросклероз, развивающийся на фоне сахарного диабета, артериальной гипертензии, нефролитиаза, хронического пиелонефрита.

Новообразование может быть спровоцировано химическим воздействием на организм (при контакте с канцерогенами - нитрозаминами, циклическими углеводородами, асбестом и др.), а также радиационным излучением. Возможно развитие рака после ранее перенесенной травмы органа.

 

Классификация

Морфологические варианты неоплазии крайне вариабельны, что объясняет наличие нескольких гистологических классификаций. Согласно гистологической классификации, принятой ВОЗ, к основным видам злокачественных опухолей почки относят:

· Почечноклеточные опухоли (светлоклеточную карциному, тубулярную карциному, медуллярную карциному, папиллярную карциному, зернисто-клеточную карциному и др.)

· Нефробластические опухоли (нефробластому или опухоль Вильмса)

· Мезенхимальные опухоли (лейомиосаркому, ангиосаркому, рабдомиосаркому, фиброзную гистиоцитому)

· Нейроэндокринные опухоли (карциноид, нейробластому)

· Герминогенные опухоли (хориокарциному)

Международная TNM-классификация 1997 г. является общей для различных видов рака почки (T - размер первичной опухоли; N – распространенность на лимфатические узлы; M – метастазы в органы-мишени).

· T1 – опухолевый узел менее 7 см, локализация ограничена почкой

· Т1a – размер опухолевого узла до 4 см

· Т1b – размер опухолевого узла от 4 до 7 см

· T2 – опухолевый узел более 7 см, локализация ограничена почкой

· Т3 – опухолевый узел прорастает в околопочечную клетчатку, надпочечник, вены, однако инвазия ограничена фасцией Герота

· Т3а – инвазия паранефральной клетчатки или надпочечника в границах фасции Герота

· Т3b – прорастание почечной или нижней полой вены ниже диафрагмы

· T3c – прорастание нижней полой вены выше диафрагмы

· Т4 – распространение опухоли за пределы почечной капсулы с поражением прилегающих структур и органов-мишеней.

По наличию/отсутствию метастатических узлов принято различать стадии: N0 (признаки поражения лимфоузлов отсутствуют), N1 (выявляется метастаз в единичном регионарном лимфоузле), N2 (выявляются метастазы в нескольких регионарных лимфоузлах). По наличию/отсутствию отдаленных метастазов различают следующие стадии: М0 (отдаленные метастазы в органах мишенях не выявляются), М1 (обнаруживаются отдаленные метастазы, как правило, в легких, печени или костях).

 

Симптомы рака почки

При небольших размерах опухоль может протекать бессимптомно. Возникающие у пациентов проявления отличаются разнообразием, среди них выделяют ренальные и экстраренальные симптомы. К ренальным признакам относится триада: наличие крови в моче (гематурия), боль в области поясницы и пальпаторно определяемое образование на стороне поражения. Одновременное появление всех симптомов характерно для больших опухолей при запущенном процессе; на более ранних стадиях выявляются один или реже два признака.

Ренальные симптомы

Гематурия является патогномоничным признаком рака почки, может появляться однократно или периодически уже на ранних этапах заболевания. Может начинаться неожиданно, безболезненно при удовлетворительном общем самочувствии, может быть незначительной (микрогематурия) и тотальной (макрогематурия). Макрогематурия возникает в результате повреждения кровеносных сосудов при прорастании опухоли в почечную паренхиму, сдавлении ею внутрипочечных вен. Выделение с мочой червеобразных кровяных сгустков сопровождается почечными коликами.

Боли являются поздним признаком неоплазии. Они носят тупой, ноющий характер и обусловлены сдавлением нервных окончаний при внутренней инвазии опухоли и растяжении почечной капсулы. Рак пальпируется в основном на третьей или четвертой стадиях как плотное, бугристое образование. Повышение температуры тела длительное, значения чаще субфебрильные, но иногда – высокие фебрильные, могут колебаться от нормальных величин до повышенных. На ранних стадиях гипертермия обусловлена иммунной реакцией организма на опухолевые антигены, на поздних – процессами некроза и воспаления.

Экстраренальные симптомы

К экстраренальным симптомам рака почки относят паранеопластический синдром (слабость, потерю аппетита и веса, потливость, повышение температуры, артериальную гипертензию), синдром сдавления нижней полой вены (симптоматическое варикоцеле, отеки ног, расширение подкожных вен брюшной стенки, тромбоз глубоких вен нижних конечностей), синдром Штауффера (дисфункцию печени). Рак почек у детей (болезнь Вильмса) проявляется увеличением размера органа, повышенной утомляемостью, худобой, а также болями разнообразного характера.

Осложнения

Выраженная гематурия может привести к анемии, обтурации мочеточника, тампонаде мочевого пузыря кровяными сгустками и острой задержке мочи. Многообразные клинические симптомы могут быть проявлением метастазов опухоли. Признаками метастазирования являются кашель, кровохарканье (при поражении легких), болевой синдром, патологические переломы (при костных метастазах), сильная головная боль, усиление неврологической симптоматики, постоянные невралгии и радикулиты, желтуха (при метастазах в печени).

Диагностика

В диагностике рака почки применяются общеклинические, лабораторные, ультразвуковые, рентгенологические и радиоизотопные исследования. Обследование у врача-онкоуролога включает сбор анамнеза, общий осмотр, пальпацию и перкуссию (симптом Пастернацкого). По результатам общеклинического обследования назначается лабораторная диагностика крови и мочи (общий и биохимический анализы, цитологическое исследование).

Выявляются изменения лабораторных показателей крови и мочи: анемия, повышение СОЭ, вторичный эритроцитоз, протеинурия и лейкоцитурия, гиперкальциемия, ферментативные сдвиги (повышение секреции щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы). Наблюдается повышенная секреция опухолью различных биологически активных веществ (простагландинов, тромбоксанов, активной формы витамина D), гормонов (ренина, паратгормона, инсулина, ХГЧ). Обязательно проводится обследование грудной клетки и костей для выявления метастазирования в легкие и кости таза. Выполняется инструментальное исследование:

· УЗИ почек. Первостепенное значение на начальном этапе диагностикии имеет УЗИ, которое при наличии опухоли выявляет деформацию контуров органа, неоднородность эхосигнала из-за присутствия зон некроза и кровоизлияний, резкое поглощение ультразвука самим опухолевым образованием. Под контролем УЗИ производят закрытую чрескожную пункционную биопсию почки для забора материала для морфологического исследования.

· Рентгеновское исследование. Экскреторная урография и ренальная ангиография проводятся на заключительном этапе диагностики. Признаками ракового поражения почечной паренхимы при урографии является увеличение размеров почки, деформация контуров, дефект наполнения чашечно-лоханочной системы, отклонение верхнего уретерального отдела; по данным ангиограммы почек - увеличение диаметра и смещение магистральной почечной артерии, беспорядочная избыточная васкуляризация опухолевой ткани, неоднородность тени опухоли при ее некрозе. Почечная ангиография помогает дифференцировать истинное новообразование от кисты, выявить небольшую опухоль в корковом слое, наличие метастазов в соседних органах и второй почке, опухолевого тромба в почечной вене.

· Радионуклидное сканирование. Нефросцинтиграфия позволяет обнаружить очаговые изменения, характерные для рака почки. Из-за различного поглощения гамма-частиц нормальной почечной паренхимой и тканью опухоли создается частичный дефект изображения почечной ткани или его полное отсутствие при тотальном поражении.

· Томографическое исследование. КТ почки контрастным усилением позволяет обнаружить рак почки любого размера, установить его структуру и локализацию, глубину прорастания паренхимы, инфильтрацию паранефральной клетчатки, опухолевый тромбоз почечной и нижней полой вен. При наличии соответствующих симптомов проводится КТ органов брюшной полости, забрюшинного пространства, костей, легких и головного мозга с целью выявления метастазов.

КТ ОБП и забрюшинного пространства. Злокачественная опухоль левой почки.

Рак почки дифференцируют с солитарной кистой почки, мочекаменной болезнью, гидронефрозом, нефролитиазом, абсцессом и туберкулезом почки, с опухолями надпочечника и внеорганными забрюшинными опухолями.

 

Лечение рака почки

Хирургическое лечение

Оперативное лечение является основным и самым эффективным методом в большинстве случаев заболевания, применяется даже при регионарных и отдаленных метастазах и позволяет увеличить срок выживаемости и качество жизни больных. Выполняются удаление почки (радикальная и расширенная нефрэктомия) и резекция почки. Выбор лечебного подхода определяется вариантом неоплазии, размером и локализацией опухоли, прогнозируемой выживаемостью больного.

· Резекция почки. Проводится с целью сохранения органа у пациентов с локальной формой рака, когда опухоль не проникает глубоко в паренхиму, расположена на полюсах, а также в случаях единственной почки, билатерального опухолевого процесса, нарушения функции второй почки. Во время резекции почки выполняют интраоперационное гистологическое исследование ткани с краев операционной раны на предмет глубины опухолевой инвазии. После резекции существует более высокий риск местного рецидива рака почки.

· Радикальная нефрэктомия. Является методом выбора на всех стадиях рака почки. Предполагает хирургическое иссечение одним блоком почки и всех ближайших образований: околопочечной жировой клетчатки, почечной фасции, регионарных лимфатических узлов. Удаление надпочечника проводится при обнаружении в нем метастатических очагов.

· Расширенная нефрэктомия. При расширенной нефрэктомии иссекаются ткани опухоли, распространившейся на окружающие органы. При врастании опухоли в просвет почечной или нижней полой вен выполняется тромбэктомия; при поражении опухолью сосудистой стенки проводится краевая резекция участка нижней полой вены. В случае распространенного рака почки, кроме нефрэктомии, обязательна хирургическая резекция метастазов в других органах. Лимфаденэктомия с гистологическим исследованием удаленных узлов помогает установить стадию рака и определить его прогноз. При отсутствии метастазов в лимфатических узлах (по данным УЗИ, КТ) лимфаденэктомия может не проводиться. Выполнение радикальной нефрэктомии при раке единственной почки требует проведения гемодиализа и последующей трансплантации почки.

В настоящее время в хирургии рака почки наметилась тенденция постепенного отказа от открытых вмешательств в пользу лапароскопических и робот-ассистированных операций.

Консервативное лечение

· Артериальная химиоэмболизация опухоли. может проводиться в качестве предоперационной подготовки для уменьшения кровопотери при нефрэктомии, как паллиативный метод лечения у неоперабельных больных или для остановки кровотечения при массивной гематурии.

· Иммунотерапия. Назначается для стимуляции противоопухолевого иммунитета при распространенном и рецидивном раке. Обычно применяют монотерапию интерлейкином-2 или альфа-интерфероном, а также комбинированную иммунотерапию этими препаратами, что позволяет добиться частичной регрессии опухоли (примерно в 20% случаев), длительной полной ремиссии (в 6 % случаев). Результативность иммунотерапии зависит от гистотипа неоплазии: она выше при светлоклеточном и смешанном раке и чрезвычайно низка при саркоматоидных опухолях. Иммунотерапия неэффективна при наличии метастазов в головной мозг.

· Таргетная терапия препаратами сорафениб, сунитиниб, сутент, авастин, нексавар позволяет блокировать фактор роста эндотелия сосудов опухоли (VEGF), что приводит к нарушению ангиогенеза, кровоснабжения и роста опухолевой ткани. Иммунотерапия и таргетная терапия при распространенном раке могут назначаться до или после нефрэктомии и резекции метастазов в зависимости от трудноудалимости опухоли и общего состояния здоровья пациента.

· Химиотерапия (препаратами винбластин, 5-фторурацил) при метастатическом и рецидивном раке почки дает минимальный результат из-за перекрестной лекарственной резистентности, проводится обычно в сочетании с иммунотерапией.

· Лучевая терапия. Не дает необходимого эффекта, применяется только при метастазах в другие органы. При распространенном новообразовании с прорастанием окружающих структур, обширными метастазами в лимфоузлы забрюшинного пространства, отдаленными метастазами в легкие и кости возможно проведение только паллиативного или симптоматического лечения.

 

Прогноз и профилактика

После проведенного лечения показано регулярное наблюдение и обследование у врача-онкоуролога. Прогноз рака почки определяется в основном стадией опухолевого процесса. При раннем выявлении опухоли и метастазов можно надеяться на благоприятный результат лечения: 5-летняя выживаемость больных с Т1 стадией после нефрэктомии составляет 80-90%, при Т2 стадии 40-50%, при Т3-Т4 стадии прогноз крайне неблагоприятный – 5-20%. Профилактика заключается в соблюдении здорового образа жизни, отказе от вредных привычек, своевременном лечение урологических и других заболеваний.

 

 

Принципы классификации злокачественных новообразований

Современные подходы к лечению злокачественных новообразований предполагают планирование наиболее эффективного курса лечения и определение прогноза заболевания, что невозможно без объективной оценки анатомической распространенности опухолевого процесса, гистологической формы и ряда других прогностических факторов.

 

 Для этого необходимо классифицировать по разным критериям опухолевый процесс, что позволяет оптимизировать, а также оценивать эффективность лечения каждого конкретного больного в сравнительном аспекте, независимо от того, в какой стране он лечился.

 

Поскольку опухолевые процессы исключительно разнообразны по морфологическим и клиническим проявлениям, то исчерпать в какой либо классификации все варианты злокачественного роста чрезвычайно трудно.

 

 Клиническая классификация злокачественных опухолей

 

 Как показывает клинический опыт, среди многочисленных факторов, влияющих на течение и исход заболевания, наиболее отвечающим целям и задачам классификации по стадиям представляется степень распространения новообразования к моменту установления диагноза.

 

Распространенность опухолевого процесса характеризуется тремя основными параметрами: размер первичной опухоли и ее переход на соседние анатомические структуры, наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах и наличие отдаленных метастазов.

 

 Именно суммарная характеристика этих компонентов, учитывающая особенности процесса в пределах каждого из них, положена в основу двух параллельно существующая классификация злокачественных новообразований: деления их на 4 стадии (TNM).