Экспериментальная химическая часть

Получение N-никотиноил-ГАМК (1).

К раствору 0,75 г ГАМК и 0,74 г гидрата окиси натрия в 10 мл воды при 0-5°С прибавляют небольшими порциями 1 г хлоргидрата хлорангидрида никотиновой кислоты. После полного прибавления смесь перемешивают в течение 1 часа при 5 °С и оставляют нагреваться на воздухе до 20°С. Раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 3,0-3,5, выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и сушат в вакууме. Выход 38%, т.пл. 213-214°С. Найдено, %: C 57.68, H 5.76, N 13.46. Вычислено, %: C 57.43, H 5.82, N 13.12.[22]

Методы анализа ноотропных препаратов

6.1 Карбамазепин [18]

Подлинность

Можно применять либо испытание А, либо испытания Б, В и Г.

А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр, полученный с испытуемым веществом без предварительной его обработки, соответствует спектру, полученному со стандартным образцом карбамазепина СО, или спектру сравнения карбамазепина.

Б. Смотри тест, описанный ниже под заголовком «Посторонние примеси». Основное пятно, которое дает раствор В, соответствует по положению, внешнему виду и интенсивности пятну, которое дает раствор Г.

В. Небольшое количество испытуемого вещества подвергают воздействию ультрафиолетового излучения с длиной волны 365 нм; появляется интенсивное синее свечение.

Г. Нагревают 0,1 г испытуемого вещества с 2 мл азотной кислоты (1000г/л) ИР на водяной бане в течение 3 мин; появляется оранжево-красная окраска.

Температурный интервал плавления. 183-193°С.

Тяжелые металлы. Используют 0,1 г испытуемого вещества для приготовления раствора, описанного в разделе «Испытания на тяжелые металлы», методика 3 (т. 1, с. 136); определяют содержание тяжелых металлов методом А (т. 1, с. 137); не более 10 мкг/г.

Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.

Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105°С; потеря не более 5,0 мг/г.

Кислотность или щелочность. Растирают 1,0 г испытуемого вещества с 20 мл свободной от диоксида углерода воды Р в течение 15 мин и фильтруют. К 10 мл фильтрата добавляют 0,1 мл раствора фенолфталеина в этаноле ИР и титруют раствором гидроксида натрия (0,01 моль/л), не содержащим карбонатов, ТР; требуется не более 0,5 мл для получения розовой окраски. Добавляют 0,15 мл раствора метилового красного в этаноле ИР и титруют соляной кислотой (0,01 моль/л) ТР; требуется не более 1,0 мл для получения красной окраски.

Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р6, а в качестве подвижной фазы смесь 86 объемов толуола Р и 14 объемов метанола Р. Наносят на пластинку отдельно по 2 мкл каждого из 5 растворов в смеси равных объемов этанола (~750 г/л) ИР и хлороформа Р, содержащих (А) 0,050 г испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 0,050 мг иминодибензила Р в 1 мл, (В) 5,0 мг испытуемого вещества в 1 мл, (Г) 5,0 мг карбамазепина СО в 1 мл и (Д) 5,0 мкг карбамазепина СО в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры, дают ей высохнуть на воздухе, сбрызгивают раствором дихромата калия ИРЗ и оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б. Затем нагревают пластинку 15 мин при 140°С и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое дополнительное пятно, которое дает раствор А, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Д.

Количественное определение

Растворяют около 0,1 г испытуемого вещества (точная навеска) в достаточном для получения 100 мл количестве этанола (~750 г/л) ИР. Разводят 10 мл раствора до 100 мл тем же растворителем, и снова разводят 10 мл раствора до 100 мл этанолом (~750г/л) ИР. Измеряют поглощение слоя в 1 см полученного раствора при максимуме около 285 нм. Рассчитывают количество С15Н12N2О в испытуемом веществе путем сравнения со стандартным образцом карбамазепина СО, исследованного одновременно и аналогичным образом. В правильно откалиброванном спектрофотометре поглощение эталонного раствора должно быть 0,49_+0,02.

Ацефен

Количественное определение ацефена на основе его реакции с фосфорновольфрамовой кислотой.

Разработана методика фототурбидиметрического определения ацефена с помощью фотоэлектроколориметра ФЭК-56-М (при синем светофильтре и рабочей длине кюветы 10 мм).

Для выбора оптимальных условий готовят 1% раствор фосфорно-вольфрамовой кислоты (реактив) и 0,1% раствора аминосоединения. Критерием оптимизации служит величина светопогашения. Как показали экспериментальные данные, на величину светопогашения, а следовательно, на выход продуктов реакции существенное влияние оказывают концентрация реактива, наличие органических добавок (этанол). Кроме этого, для успешного проведения фотометрического анализа необходимы стабильность продуктов реакций во времени и воспроизводимость радиусов частиц. Поэтому изучили влияние вышеуказанных факторов на выход и устойчивость вольфрамофосфата исследуемого препарата во времени. Оптимальными являются условия: 1 мл этанола, 3 мл 1% раствора фосфорновольфрамовой кислоты, время 5 минут (табл.3).

Изучен состав продуктов осадочных реакций оптическим вариантом физико-химического анализа в растворе. Использован метод изомолярных серий, основанный на определении отношения изомолярных концентраций реагирующих веществ, отвечающего максимальному выходу образующегося соединения. В точке, отвечающей стехиометрическому составу образующегося соединения, наблюдается максимальное значение величины светопогашения. Состав вольфрамофосфатов аминосоединений подтвержден методом отношения наклонов. Установлено, что фосфорновольфрамовая кислота взаимодействует с исследуемым препаратом в соотношении 1:3 и не противоречит литературным данным по образованию подобных соединений. В оптимальных условиях строят калибровочные графики.

Таблица 3.Данные оптимальных условий реакции аминосоединений с реактивом

Аминосоединение	Реактив мг/25 мл	Этанол мл	Время мин
Ацефен	3	1	5

 

В мерную колбу емкостью 25 мл переносили 0,1, 0,2…1,0 мл 0,1% водного раствора препарата, прибавили 1 мл этанола, 3 мл реактива, довели водой до метки, и спустя 5 мин, измеряли величину светопогашения с помощью фотоэлектроколориметра.

При количественном определении ацефена в субстанции точную навеску его (около 0,05 г) помещают в мерную колбу емкостью 50 мл, растворяют препарат в воде и водой доводят до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл вносят 0,4 мл полученного раствора и анализируют аналогично построению калибровочного графика. Концентрацию ацефена рассчитывают с помощью углового коэффициента. Проводят 8 параллельных анализов препарата и полученные данные математически обрабатывают. Данные опытов представлены в табл. 4.

Относительная погрешность анализа равна 1,52% [20].

Табл. 4. Результаты анализа ацефена

Взято, мг	Найдено, мг	Найдено, %	Метрологические характеристики
0,40	0,405	101,25
0,40	0,410	102,50	Х=99,84
0,40	0,390	97,50	S=0,64
0,40	0,395	98,75	a=1,52
0,40	0,400	100,00	А=1,52
0,40	0,405	101,25	Δ=99,84+_1,52
0,40	0,400	100,00
0,40	0,390	97,50

 

6.2.1 Фотометрический метод определения ацефена [2 1]

Описан фотометрический метод определения диметиламиноэтиловогоэфира n-хлорофеноксиуксусной кислоты (I), основанный на превращении этого вещества в гидроксамовую кислоту и последующем определении в виде окрашенного комплекса с Fe(3+).

       К 4мл водного раствора пробы (0,05-5мг/мл) прибавляют 1мл раствора 27,6г NH₂OH_5*HCl в 100мл воды и 1мл раствора 25г NaOH в 100мл воды, оставляют на 5минут при определении I. Затем к 1мл смеси прибавляют 1мл 2н HCl и 0,5мл 0,37М раствора FeCl₃ в 0,1н HCl и измеряют ОП раствора при 490Нм. Окраска устойчива 30 минут. Продукты разложения I определению не мешают.

 

6.3 Фармакопейный анализ пиридитола (энцефабола)

 

Состав и форма выпуска: таблетки покрытые оболочкой желтого цвета, 100 мг, №50, №100. действующее вещество: пиритинола гидрохлорид – 100 мг; суспензии для внутреннего применения, 4 г. флакон 200 мл, №1.

Действующее вещество: пиритинола гидрохлорид – 4 г.

Белый или белый со слегка мутноватым оттенком кристаллический порошок. Легко растворим в воде, мало растворим в спирте.

Фармакологические свойства

Энцефабол - ноотропный препарат. Улучшает патологически сниженные обменные процессы в мозговой ткани, что обусловлено повышением усвоения и метаболизма глюкозы, обмена нуклеиновых кислот, а также с повышением высвобождения ацетилхолина и активации холинергических процессов. Энцефабол стабилизирует клеточные мембраны и улучшает их функцию за счет подавления активности лизосамальных ферментов и предотвращение образования свободных радикалов. Энцефабол улучшает реалогические свойства крови: повышает эластичность эритроцитов и текучесть крови, увеличивает содержание АТФ в мембране ретроцитов. При применении энцефабола усиливается кровоток и повышается потребление кислорода в ишемизированных зонах мозга, а также активируется обмен глюкозы в участках, где ранее определялись ишемические повреждения. На ЭЭГ усиливается альфа-ритм при одновременном снижении тета-и дельта-ритмов. Энцефабол способствует повышению умственной работоспособности, улучшению памяти, повышению способности к обучению.

После приема внутрь препарат быстро абсорбируется из пищеварительного тракта. Биодоступность составляет всреднем 85% (76-93%). Время достижения максимальной концентрации после приема внутрь 100 мг энцефабола составляет 30-60 минут. Связывание с белками плазмы крови – 20-40%. Быстро метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов. Выводится в основном с мочей в виде метобалитов; около 5% - с калом. Наибольшая часть дозы выводится уже в первые 4 часа после приема. За первые сутки выводится около 74% дозы. Период полувведения составляет в среднем 2,5 часа. После многократных приемов внутрь комуляции препарата в организме не наблюдается. Препарат проникает через ГЭБ. Пиритинол и его метаболиты накапливаются преимущественно в сером веществе мозга. Перитинол проникает через плацентарный барьер, в значительном количестве в грудное молоко.

Показания

Симптоматическая терапия деменции, обусловленная органическими причинами (первичная дегенеративная деменция, деменция сосудистого генеза), при наличии таких проявлений, как нарушения памяти, мышления, снижение концентрации внимания, повышенная утомляемость, дефицит побуждений и мотиваций, аффективные нарушения; посттравматическая энцефалопатия; состояние после перенесенного нарушения мозгового кровообращения, энцефалита, интоксикации.

Применение

Дозу устанавливают индивидуально с учетом тяжести заболевания и реакции пациента на лечение. Средняя доза для взрослых составляет 200 мг – 2 таблетки по 100 мг или 10 мл суспензии (2 столовые ложки). Кратность назначения – 3 раза в сутки.

Детям в зависимости от показаний назначают в суточной дозе 50-30 мг; кратность приема – 3 раза в сутки.

Клиническое улучшение может наблюдаться через 2-4 недели, однако оптимальный эффект проявляется через 6-12 недель. В некоторых случаях продолжительность курса лечения может превышать 12 недель. Препарат принимают во время или после еды. Таблетки проглатывают целиком, запивая жидкостью. Пациентам с нарушениями сна, а также детям при повышенной возбудимости не рекомендуется принимать препарат вечером.

Противопоказания

Абсолютные – повышенная чувствительность к перитинолу, к фруктозе (для препарата в форме суспензии); относительные – выраженные нарушения функций печени и / или почек; выраженные изменения состава периферической крови; диффузные болезни соединительной ткани; миостения; пузырчатка; повышенная чувствительность к пеницилламину.

Особые указания

У пациентов с ревматоидным артритом и другими хроническими заболеваниями суставов наблюдается повышенная чувствительность к соединениям в состав которых входит SH – группа, в том числе к пиритинолу. У этих пациентов повышен риск возникновения реакций гиперчувствительности и нарушений функций печени, возможны протеинурия, иногда – нефротический синдром; редко – эозинофелия, тромбоцитопения, лейкопения (в отдельных случаях вплоть до агранулоцитоза), повышенное содержание в крови антинуклиарных антител; в отдельных случаях – отслоение ногтей, одышка, мышечная слабость, парестезия, полимеозит, холестаз, гепотит, гематурия, появление в крови LE-клеток, аутоиммунный гипогликемический синдром; при применении суспензии возможны реакции гиперчувствительности на алкил-4-гидроксибензоата (парабены), входящие в ее состав; в отдельных случаях – артралгия, плоский лешай, пемфегоидные реакции, выпадение волос. При лечении этого контингента больных необходим систематический контроль общего анализа крови, мочи, функционального состояния печени, иммунологических показателей.

Назначение энцефабола в период кормления грудью возможно только по строгим показаниям. В специальных ограниченных клинических испытаниях по применению перитинола у беременных и новорожденных повреждающее действие и какие –либо побочные эффекты препарата не выявлены. Однако решение о применении пиритинола в период беременности и кормления грудью следует принимать только после тщательной оценки его терапевтической целесообразности.

Взаимодействия

Энцефабол усиливает побочные эффекты пеницилламина, препаратов золота и сульфосалозинов.

Передозировка

Случаи отравления энцефабола неизвестны. При развитии возбуждения в результате передозировки проводят симптоматическое лечение.

 

Таблица препаратов

№

Структура

Название и синонимы

Систематическое название

Метод получения

Анализ

(ссылки)

Ноотропные препараты

1. Пирацетам (ноотропил(П)), пирамем(Б), Euvifor, Nootropil, Normabrain, Pyramem.   2-Оксо-1-пирролидинилацетамид  

 

2. Аминалон (гаммалон, Ганеврин(П), Apogamma, Encefalon, GABA, Gamarex, Gammalon, Gammaneuron, Gammar, Gammasol, Mielogen, Mielomade. g-Аминомасляная кислота  

 

3. Натрия оксибутират (Natrium oxybuticum, Oxybate sodium) Натриевая соль g-оксимасляной кислоты  

 

4. Фенибут   g-Амино-b-фенил-масляной кислоты гидрохлорид  

 

5. Баклофен (Лиоресал, Lioresal, Baclon) 4-амино-3-(пара-хлорфенил)-масляная кислота 15

 

6. Пантогам (Calcium homopantothenat, Hopaten) Кальциевая соль D-(+)-a, g-диокси-b, b-диметилбутирил-g-аминомасляной кислоты, или кальциевая соль D-(+)-гомопантотеновой кислоты  

 

7. Пиридитол (Энцефабол, Biocephalin, Bonifen, Cefalogen, Cervitalin, Cogitan, Dipiridol, Enbol, Encephabol, Encefort, Enerbol, Estisol, Neurotin, Neuroxin, Piritinol, Pyrithioxin, Pyritinol, Tonobrein Бис-(2-метил-3-окси-4-оксиметил-5-метилпиридил)-дисульфида дигидрохлорид  

 

8. Ацефен (Аналукс(П), Церутил(Г), Analux, Centrophenoxine, Cerutil, Claretil, Clofenoxine, Meclofenoxati Hidrochloridum, Meclofenoxate Hidrochloride, meclon, Mexazine, Nisantol, Proseril, Ropoxyl). b-Диметил- аминоэтилового эфира пара- хлор феноксиуксусной кислоты гидрохлорид  14

20

9. Рифатироин (Тиролиберин) Пироглутамил-гистидил-пролинамид(трипептид)  

 

10. Дибунол (Ионол, Бутилокситолуол). 2,6-Ди-трет-бутил-4-метилфенол  

 

 

Нормотимические препараты

1. Li₂CO₃ Лития карбонат (Lithium carbonicum)  

 

  2. Лития оксибутират   Лития g-оксибутират

 

  3. Карбамазепин (Финлепсин (Г), Стазепин(П), Тегретол (Ю), Amisepin, Carbagretil, Carbazep, Carbamazepin, Finlepsin, Mazetol, Neurotol, Tegretal, Tegretol, Stazepin. 5-Карбамоил-5Н-дибен(b,f)азепин

13

18 4. Вальпроевая кислота, вальпроат натрия (Депакин, Конвулекс, Конвульсофин, Convulex, Depaken, Depakene, Depakin, Deprakine, Epilim, Ergenyl, Labazene, Orfinil, Propymal, Valporate sodium 2-Пропилвалериановая кислота и ее натриевая соль

 

  5. Верапамил (Верпамид, Изоптин (Ю), Финоптин, Фаликард (Г), Cordilox, Dilacoran, Falicard, Finoptin, Ikacor, Isopine, Isoptin, Manidon, Vasolan, Verpamil, Verapamilhydrochlorid. 5-[(3,4-Диметоксифенэтил)-метиламино]-2-(3,4-диметоксифенил)-2-изопропилвалеронитрила гидрохлорид

 

  6. Фенигидин (Коринфар (Г), Адалат, Нифедипин, Adalat, Adarat, Corinfar, Nifedipinum, Nifelat, Phenigidinum, Procardia. 2,6-Диметил-4-(2’-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты диметиловый эфир

 

               

 

Терминологический словарь

Гериатрия - медицинская дисциплина, занимающаяся изучением особенностей заболеваний у лиц пожилого и старческого возраста и их лечением.

Геронтология – наука, изучающая биологические механизмы и процессы, обуславливающие и сопровождающие старение живых существ, а также способы замедления старения и увеличения продолжительности жизни.

Гиперкинез – тип расстройств, характеризующийся избыточными непроизвольными движениями.

Синдром астенизации – синдром, появляющийся в результате атрофии мышц и увеличения количества жировой ткани, нарушаются обменные процессы, изменяется состояние центральной нервной системы. Выражается быстрой утомляемостью, эмоциональной неустойчивостью, обидчивостью, склонностью к конфликтам.

Парез – частичная утрата произвольных движений. Развивается при заболеваниях головного и спинного мозга, а также периферических нервов.

Аффективные расстройства – расстройства, связанные с нарушением настроения. Их разделяют на маниакальные и депрессивные состояния.

 Для маниакальных состояний характерно повышенно радостное настроение, стремление к деятельности, ускорение темпа мышления.

Для депрессивного состояния типично пониженное, тоскливое настроение, замедление мышления.

Дисфория – периодические расстройства настроения – состояние тоскливой злобности, придирчивости, беспокойства, агрессивности или приподнятости, оживления, веселости. Замещают судорожный припадок, разряжают скопившееся болезненное напряжение, и называют психическими эквивалентами эпилепсии.

Катаракта – помутнение хрусталика глаза, который приводит к ухудшению зрения.

Шизофрения – психическая болезнь с тенденцией к хроническому течению. Причина болезни неизвестна, нередко отмечается наследственная передача.

Атаксия – тип двигательного расстройства, при котором нарушается координация движений.

Серотонин – медиатор, выделяющиеся при торможении всех отделов центральной нервной и периферической системы, суживает сосуды и угнетает центральную нервную систему.

  Микседема – состояние, развивающееся в результате снижения или полного выпадения функции щитовидной железы. Может возникать в результате нарушений внутриутробного развития или внутриутробной инфекции, реже в результате воспаления щитовидной железы, ее травмы.

Гипотензивные средства – лекарственные вещества, понижающие артериальное давление. Снижают тонус кровеносных сосудов, что ведет к их расширению и, т. о., к уменьшению артериального давления.

Гипотензия, гипотония – термины, используемые в биологии и медицине для обозначения пониженного уровня давления жидкости (крови, лимфы) в сосудах и снижения напряжения мышц.

Глюкокортикоиды – гормоны коры надпочечников, влияющие прежде всего на углеводный, белковый и жировой обмен: гидрокортизон, кортизон и кортикостерон.

Абстиненция – состояние, возникающее в результате резкого прекращения введения веществ, вызывавших наркоманическую зависимость.

Астенический синдром – состояние, проявляющееся повышенной утомляемостью и истощаемостью, ослаблением или утратой способности к продолжительному физическому и умственному напряжению.

Генез – происхождение какой – либо структуры в онтогенезе или филогенезе.

Дисфункция – нарушение функции системы, органа или ткани организма, выражающееся неадекватностью реакции на действие раздражителей.

Вегетативный – относящийся к вегетативной нервной системе.

Гематоэнцефалический барьер – (гемато + аналит.encephalon – головной мозг) гистогематический барьер между кровью, с одной стороны, и цереброспинальной жидкостью и нервной тканью с другой.

Вертебрально – базилярная недостаточность – недостаточность кровообращения в системе позвоночных и базилярной артерий, возникающая при их стенозе с недостаточностью коллатерального кровообращения, аномалиях развития артерий, при остеохондрозе шейного отдела позвоночных; характеризуется преимущественно симптомокомплексом повторных преходящих нарушений кровообращения в стволе головного мозга (системным головокружением, атаксией при ходьбе).

Инсомния – (бессонница, ансомния, агрипния, диссомния) – расстройство сна, проявляющееся нарушением засыпания, прерывистым, поверхностным сном или преждевременным пробуждением.

Гипоманиакальное состояние (гипомания) – состояние, характеризующееся легко выраженными признаками маниакального синдрома в форме оптимистически – радостного настроения, повышенного самочувствия, стремления к деятельности, в некоторых случаях сопровождается повышением трудоспособности.

Дофамин (окситирамин) – биологически активное вещество из группы пирокатехинаминов, представляющее собой продукт декарбоксилирования 3-4-диоксифенилаланина; возможный медиатор центральной нервной системы.

Гипобулия – состояние психики, характеризующееся снижением желаний и побуждений к деятельности.

Литература

 

1. Машковский М.Д, Лекарственные средства,-Вильнюс:1994г.

2. Машковский М.Д, Лекарства ХХ века, - М.:1998г

3. Фармакология ноотропов: сборник трудов под редакцией А.В.Вальдмана. 1989г. Статья “Экспериментальная психофармакология ноотропов, Т.А. Воронина”

4. Максимович Я.Б, Гайденко А.И, Прописывание, несовместимость и побочное действие лекарственных средств, - К.:1988г.

5. Машковский М.Д, Фармакология и токсикология, - М.:1988г.

6. Мосолов С.Н, Основы психофармакотерапии, - М.:1996г.

7. Филипп Дж. Яничак, Джон М. Дэвис, Шелдон Х. Прескорн, Фрэнк Дж. Айд Мл, Принципы и практика психофармакотерапии, - К.:1999г.

8. Машковский М.Д, Лекарственные средства, - М.:2000г. Часть1.

9. Гусев Е.И, Дробышева Н.А, Никифоров А.С, Лекарственные средства в неврологии, - М.:1998г

10. Лоуренс Д. Р, Бенитт П.Н, Клиническая фармакология, - М.:1991г. Том 2.

11.  Влох І.Й., Михняк С.І., Сувало Б.П, Довідник з терапії психічних захворювань

12.  Фармакологія под. ред. І. С.Чекмана, К.:Вища школа, 2001.

13. В.П. Шамшин, В.Г. Воронин, Синтез карбамазепина и его антиалкагольное действие // Химко-фармацевтический журнал. – 1987,-т21, -№6.- с 711-716.

14. А..Г. Байчиков, М.В.Рубцов, Синтетические химико-фармацевтические препараты, - М.:Медицина, 1971.

15. Синтез углерод – 14- и меченой тритием 4-амино-3-(4-хлорфенил) бутановой кислоты (Баклофена).Kung W., Faigle J.W.,”J.Labelled Compounds and Radiopharm.”, 1983, 20, №2, 213 – 231

16. Популярная медицинская энциклопедия, – М.:Советская Энциклопедия,1979. – 704 с.

17. http://powerlifting.nm.ru/sait/farma/steroid/nootoropil.htm

18. Международная фармакопея, 1981. Т 3.

19. Энциклопедический словарь медицинских терминов, М.:Советская энциклопедия, 1983.

20. Быкова В.В, Количественное определение сиднофена и ацефена на основе их реакций с фосфовольфрамовой кислотой// Исследование лекарственных веществ и обеспечение ими населения. - Свердловск: 1983. - с 79-82.

21. Метод определения некоторых ЛВ, содержащих сложноэфирные группировки. Bajgar I, Patocka I, Vachek I. “Cs. farm.», 1974, 23. - №9 – с.370-372.

22. Копилевич В.М. и др. А.с.325232 СССР// Открытия. – 1972-№3.