Ненаркотические анальгетики (Анальгетики – антипиретики)

Ненаркотические анальгетики (Анальгетики – антипиретики)

 

Основные особенности:

1. Анальгезируемая активность проявляется при определенных видах болевых ощущений: главным образом при невралгических, мышечных, суставных болях, при головной и зубной боли. При сильной боли, связанной с травмами, полостными операциями они неэффективны.

2. Жаропонижающее действие, проявляющееся при лихорадочных состояниях, и противовоспалительное действие, выражены в разной степени у разных препаратов.

3. Отсутствие угнетающего влияния на дыхание и кашлевые центры.

4. Отсутствие при их применении эйфории и явлений психической и физической зависимости.

Основные представители:

1. Производные салициловой кислоты – салицилаты – натрия салицилат, ацетилсалициловая кислота, салициламид.

2. Производные пиразолона – антипирин, амидопирин, анальгин.

3. Производные н-аминофенола или анилина – фенацетин, парацетамол.

По фармацевтическому действию делятся на 2 группы.

1. Ненаркотические анальгетики применяются в повседневной практике, ими широко пользуются при головной боли, невралгиях, ревматоидных болях, воспалительных процессах. Поскольку они обычно не только снимают боль, но и снижают температуру тела, их часто называют анальгетиками-антиперетиками. До последнего времени для этой цели широко пользовались амидопирином (пирамидон), фенацетином, аспирином и др.;

В последние годы в результате серьезных исследований обнаружена возможность канцерогенного влияния этих препаратов. В экспериментах на животных обнаружена возможность канцерогенного влияния амидопирина при длительном применении, а также его повреждающее действие на кроветворную систему.

Фенацетин может оказывать нефротоксическое действие. В связи с этим применение этих препаратов стало ограниченным, а ряд готовых лекарственных средств, содержащих эти препараты, исключен из номенклатуры лекарственных средств (растворы и гранулы амидопирина, амидопирин с фенацетином и т. д.). Использутся до настоящего времени новомигрофен, амидопирин с бутадионом и др. Широко используется парацетамол.

 

Нестероидные противовоспалительные препараты.

 

Эти препараты обладают наряду с четко выраженным анальгезирующим действием и противовоспалительной активностью. Противовоспалительный эффект у этих препаратов по силе приближается к противовоспалительному действию стероидных гармональных препаратов. В то же время они не имеют стероидной структуры. Это препараты ряда фенилпропионовой и фенилуксусной кислот (ибупрофен, ортофен и др.), соединений, содержащих индольную группу (индометацин).

Первым представителем нестероидных противовоспалительных препаратов был аспирин (1889 г.), который и сегодня является одним из самых распространенных противовоспалительных, болеутоляющих и жаропонижающих средств.

Нестероидные препараты широко используются при лечении ревматического артрита, болезни Бехтерева и разных воспалительных заболеваний.

Строгого разграничения между указанными группами препаратов нет, так как и те и другие оказывают значительное антигиперимическое, противоотечное, анальгезирующее и антипирическое действия, то есть влияют на все признаки воспаления.

Способ получения антипирина, амидопирина и анальгина

В строении, свойствах, биологической активности указанных препаратов много общего. В способах получения тоже. Амидопирин получают из антипирина, анальгин из промежуточного продукта синтеза амидопирина – аминоантипирина.

При синтезе можно исходить из фенилгидразина и ацетоуксусного эфира. Однако этот способ не используется. В промышленном масштабе используют способ получения этой группы соединений исходя из 1-фенил-5-метилпиразолон-5, который является крупно0тоннажным продуктом.

Антипирин.

Широкое изучение пирозолоновых соединений и открытие их ценного фармакологического действия связаны с синтетическими исследованиями в области хинина.

Стремясь получить тетрагидрохинолиновые соединения, обладающие жаропонижающими свойствами хинина Кнорр в 1883 г. осуществил конденсацию ацетоуксусного эфира с фенилгидрозином, который проявляет слабое жаропонижающее действие, плохо растворим в воде; метилирование его привело к получению высокоактивного и хорошо растворимого препарата 1-фенил-2,3-диметилпирозолона (антипирина).

 

 

Учитывая наличие кето-енольной таутомерии АУ-эфира, а также таутомерию в пиразолоновом ядре, при рассмотрении реакции между фенилгидразином и АУ-эфиром можно предположить образование нескольких изомерных форм 1-фенил-3-метилпиразолона.

 

 

Однако, 1-фенил-3-метилпиразолон известен лишь в 1 форме. Б/ц кристаллы, температура поавления – 127 ^оС, температура кипения – 191 ^оС.

Процесс метилирования фенилметилпиразолона может быть представлен через промежуточное образование четвертичной соли, которая под действием щелочи перегруппировывается в антипирин.

 

 

Строение антипирина подтверждено встречным синтезом при конденсации енольной формы ацетоуксусного эфира или галоидного эфира с метилфенилгидразином, так как положение обеих метильных групп определяются исходными продуктами.

 

 

Как способ получения не применяется, так как низкий выход и малодоступные продукты синтеза.

Реакцию ведут в нейтральной среде. Если осуществить реакцию в кислой среде, то при температуре происходит отщепление не спирта, а второй молекулы воды, и образуется 1-фенил-3-метил-5-этоксипиразол.

 

 

Для получения 1-фенил-3-метилпиразолона являющегося важнейшим полупродуктом в синтезах пиразолоновых препаратов разработан также метод, в котором используется дикетон

 

 

Свойства антипирина – высокая растворимость в воде, реакции с иодистым метилом, РОСl₃ и др. объсняется тем, что он имеет структуру внутреннего четвертичного основания.

 

 

В промышленном синтезе антипирина помимо важного значения условий проведения основной конденсации между АУ-эфиром и фенилгидразином (выбор среды, нейтральная реакция, небольшой избыток ФГ и т. д.) определенную роль играет выбор метилирующего средства.:

1. Диазометан не пригоден, так как приводит к о-метиловому эфиру четвертичной соли, частично образующимся и при метилировании иодистым метилом.

2. Лучше для этих целей использовать хлористый или бромистый метил, диметилсульфат или, лучше, метиловый эфир бензолсульфокислоты, так как в этом случае нет необходимости в поглощающих автоклавах (СН₃Вr – 18 атм.; СН₃Сl – 65 атм.).

Очистка получаемого антипирина обычно осуществляется 2-3 кратной перекристаллизацией из воды; может быть использована перегонка в вакууме (200-205 ^оС при 4-5 мм, 141-142 ^оС в вакууме катодного свечения).

Антипирин – кристаллы слабогорького вкуса, без запаха, хорошо растворим в воде (1:1), в спирте (1:1), в хлороформе (1:15) хуже в эфире (1:75). Дает все характерные качественные реакции на алкалоиды. С FeCl₃ дает интенсивное красное окрашивание. Качественной реакцией на антипирин является изумрудная окраска нитрозоантипирина.

 

 

Жаропонижающее, обезболивающее, как местное кровеостанавливающее.

 

Изучена масса разнообразных производных антипирина.

 

 

Из всех производных только амидопирин и анальгин оказались ценными анальгетиками, превосходящими по свойствам антипирин.

 

Амидопирин.

Если антипирин был открыт при изучении алкалоида хинина, то переход от антипирина к амидопирину связан с исследованием морфина.

Установление N-метильной группы в структуре морфина дало основание полагать, что обезболивающее действие антипирина может быть усилено введением в ядро еще одной третичной аминогруппы.

В 1893 г. был синтезирован – 4-диметиламиноантипирин – амидопирин, который по силе в 3-4 раза превосходит антипирин. В последние годы используется только в сочетании с другими препаратами, ввиду нежелательных явлений: аллергии, угнетения кроветворения.

 

1-Фенил-2,3-диметил-4-диметиламинопиразолон-5 (в воде 1:11).

 

Качественная реакция с FeCl₃ – сине-фиолетовое окрашивание. Получение амидопирина.

 

 

Разработано большое число методов проведения процессов восстановления и метилирования. В производственных условиях отдается предпочтение следующим:

 

1. Использование антипирина в виде бензолсульфокислоты:

 

Необходимая для нитрования азотистая кислота образуемая в этом случае при взаимодействии NaNO₂ с бензолсульфокислотой, связанной с антипирином.

Восстановление нитрозоантипирина в аминоантипирин (св.желтые кристаллы с Тпл.109°) проводится с высокими выходами при помощи сульфитно-бисульфитной смеси в водной среде:

 

Механизм реакции.

 

Имеются разработанные методы восстановления нитрозоантипирина сероводородом, цинком (пыль), в CH₃COOH, и др.

Очистка аминоантипирина и выделение его из различных растворов осуществляется через бензилиденовое производное (светложелтые, блестящие кристаллы, t_пл 172-173 ^оС), легко образуется при взаимодействии аминоантипирина с бензальдегидом:

 

бензилиденаминоантипирин – является исходным продуктом в синтезе анальгина.

 

Метилирование аминоантипирина наиболее экономичным путем достигается при помощи смеси CH₂O - HCOOH.

 

 

Механизм реакции метилирования:

 

При таком способе метилирования, избегают образования четвертичных аммониевых соединений, образующихся при использовании в качестве метилирующего агента галоидозамещенного диметилсульфоната.

При использовании галоидамина, образующееся четвертичное соединение может быть превращено в автоклаве.

 

 

Для выделения и очистки амидопирина применяется многократная перекристаллизация из изопропилового или этилового спирта.

 

Химизм процесса

Анальгин.

 

Структурная формула анальгина

 

1-Фенил-2,3-диметилпиразолон-5-4-метиламинометиленсернокислый натрий.

 

Эмпирическая формула – C₁₃H₁₆O₄N₃SNa · H₂O – белый, слегка желтоватый кристаллический порошок, легко растворим в воде (1:1,5), трудно в спирте. Водный раствор прозрачен и нейтрален на лакмус. При стоянии желтеет, не утрачивая активности.

Анальгин – лучший препарат среди соединений пиразолонового ряда. Превосходит все анальгетики пиразолонового ряда. Малотоксичен. Анальгин входит в состав многих препаратов

Его высшая разовая доза –1 г, суточная –3 г.

 

Промышленный синтез анальгина основан на двух химических схемах.

1).

 

2). Производственный способ получения из бензилиденаминоантипирина.

 

Эмпирическая формула – C₁₃H₁₆O₄N₃SNa · H₂O – белый, слегка желтоватый кристаллический порошок, легко растворим в воде (1:15), трудно в спирте. Водный раствор прозрачен и нейтрален на лакмус.

Анальгин – лучший препарат среди соединений пиразолонового ряда. Превосходит все анальгетики пиразолонового ряда. Малотоксичен.

Ненаркотические анальгетики (Анальгетики – антипиретики)

 

Основные особенности:

1. Анальгезируемая активность проявляется при определенных видах болевых ощущений: главным образом при невралгических, мышечных, суставных болях, при головной и зубной боли. При сильной боли, связанной с травмами, полостными операциями они неэффективны.

2. Жаропонижающее действие, проявляющееся при лихорадочных состояниях, и противовоспалительное действие, выражены в разной степени у разных препаратов.

3. Отсутствие угнетающего влияния на дыхание и кашлевые центры.

4. Отсутствие при их применении эйфории и явлений психической и физической зависимости.

Основные представители:

1. Производные салициловой кислоты – салицилаты – натрия салицилат, ацетилсалициловая кислота, салициламид.

2. Производные пиразолона – антипирин, амидопирин, анальгин.

3. Производные н-аминофенола или анилина – фенацетин, парацетамол.

По фармацевтическому действию делятся на 2 группы.

1. Ненаркотические анальгетики применяются в повседневной практике, ими широко пользуются при головной боли, невралгиях, ревматоидных болях, воспалительных процессах. Поскольку они обычно не только снимают боль, но и снижают температуру тела, их часто называют анальгетиками-антиперетиками. До последнего времени для этой цели широко пользовались амидопирином (пирамидон), фенацетином, аспирином и др.;

В последние годы в результате серьезных исследований обнаружена возможность канцерогенного влияния этих препаратов. В экспериментах на животных обнаружена возможность канцерогенного влияния амидопирина при длительном применении, а также его повреждающее действие на кроветворную систему.

Фенацетин может оказывать нефротоксическое действие. В связи с этим применение этих препаратов стало ограниченным, а ряд готовых лекарственных средств, содержащих эти препараты, исключен из номенклатуры лекарственных средств (растворы и гранулы амидопирина, амидопирин с фенацетином и т. д.). Использутся до настоящего времени новомигрофен, амидопирин с бутадионом и др. Широко используется парацетамол.