Антихолинэстеразные средства обратимого действия. Показания к применению.Побочные эффекты.

Антихолинэстеразные средства (синнонимы: ингибиторы холинэстеразы) — лекарственные средства, сохраняющие избыток медиатора ацетилхолина в холинергических синапсах, инактивируя разрушающий его фермент — холинэстеразу.

А. с. относятся к непрямым холиномиметикам, хотя в высоких дозах многие из них способны непосредственно взаимодействовать с холинорецепторами (см. Холиномиметические средства). В терапевтических дозах они, в отличие от холиномиметиков прямого действия, усиливают возбуждение всех типов периферических холинорецепторов, а проходящие гематоэнцефалический барьер также рецепторов ц.н.с. Через этот барьер легко проникают аминостигмин, амиридин, галантамин, физостигмин, труднее — оксазил, пиридостигмин, прозерин.

действие А. с. проявляется как м-, так и н-холинергическими эффектами, включая активацию нервно-мышечных синапсов скелетных мышц. При сниженной холинергической активности в ц.н.с. применение А. с. способствует ее восстановлению, позитивно влияя на функцию памяти и двигательную активность. При передозировке А. с. наблюдаются гиперсаливация, брадикардия, бронхоспазм, понос, поллакиурия (они устраняются введением атропина), возможны беспокойство, гиперкинезы, судороги.

Влияние А. с. на ц.н.с. и нервно-мышечные синапсы скелетных мышц значительно расширило показания к их применению в сравнении с прямыми холиномиметиками. Показаниями к их использованию являются: отравления кураре- и атропиноподобными ядами, остаточная релаксация после применения миорелаксантов антидеполяризующего действия, миастения, прогрессирующая мышечная дистрофия, бульбарные параличи, боковой амиотрофический склероз, параличи и парезы при периферических невритах, а также в исходе травм ц.н.с., менингита, энцефалита, полиомиелит (в восстановительном периоде), болезнь Альцгеймера, глаукома, атония кишечника (в т.ч. послеоперационная) и мочевого пузыря, слабость родовой деятельности.

Противопоказаниями к использованию А. с. являются: ирит, бронхиальная астма, стенокардия, сердечная недостаточность, коллапс, шок, гипермоторика кишечника или мочевого пузыря, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, энтерит, тиреотоксикоз, миотония, эпилепсия и другие судорожные состояния, гиперкинезы, болезнь Паркинсона, нормально протекающие беременность и роды, угроза выкидыша.

Основные препараты А. с. приводятся ниже. с целью активации н-холинорецепторов скелетных мышц (например, при миастении) А. с. применяют на фоне введения атропина или других м-холинолитиков для ослабления м-холинергических эффектов. В формах для приема внутрь А. с. принимают до еды во избежание влияния пищи на всасывание препарата.

Аминостигмин — 0,1% р-р в ампулах по 1 мл. Используется внутривенно и внутримышечно главным образом в токсикологической практике.

Амиридин — таблетки по 0,02 г; 0,5% и 1,5% р-ры в ампулах по 1 мл. Дополнительно к основному действию блокирует калиевые каналы мембран, облегчая проведение возбуждения в нервных волокнах и в нервно-мышечных синапсах; усиливает действие на гладкомышечные клетки адреналина, гистамина, серотонина, окситоцина. Особенно показан при миастении, бульбарных параличах, органических поражениях ц.н.с. с парезами, сопровождающимися двигательными расстройствами. Для купирования миастенического криза у взрослых вводят парентерально 1—2 мл 1,5% р-ра амиридина (15—30 мг), затем внутрь по 2—4 мг каждые 4—6 ч асов.

Галантамин (алкалоид из клубней ряда подснежников) выпускается как галантамина гидробромид (нивалин) в ампулах по 1 мл 0,1%, 0,25%, 0,5% и 1% р-ров для подкожных инъекций. Применяется при тех же заболеваниях, что и амиридин; позитивный эффект отмечен при детском церебральном параличе, полиомиелите (в восстановительном периоде), периферических невритах. Отличается медленным нарастанием и продленным (до нескольких часов) действием на нервно-мышечные синапсы, в связи с чем может применяться вместе с прозерином, действующим быстро, но коротко. Вводится 1—2 раза в день. В зависимости от формы заболевания разовая доза у взрослых составляет от 2,5 до 10 мг (высшая суточная доза — 20 мг); детям разовая доза подбирается индивидульно, составляя для детей до 14 лет в среднем 0,2 мг на каждый год жизни. Как антагонист кураре- и атропиноподобных ядов галантамин может вводиться внутривенно (взрослым — до 15—20 мг). Дополнительные противопоказания — повышенная чувствительность к брому.

Дезоксипеганина гидрохлорид (производное алкалоида пеганина из травы гармы обыкновенной) — таблетки по 0,05 и 0,1 г, 1% р-р в ампулах по 1 и 2 мл для подкожного введения. Кроме миастении и периферических невритов, терапевтическая эффективность препарата отмечена при гемиплегии и при поражении передних рогов спинного мозга. Внутрь взрослым назначают по 0,05—0,1 г на прием 3 раза в сутки, подкожно — по 1—2 мл 1% р-ра 2—4 раза в день.

Дистигмина бромид (убретид) — таблетки по 5 мг; 0,05% и 0,1% р-ры в ампулах по 1 мл (1 мг) для внутримышечного введения. Отличается большой длительностью действия, позволяющей применять препарат 1 раз в сутки или с интервалом в 2—3 суток (например, при атонии кишечника); возможна кумуляция эффекта. Показания — общие для А. с.; предлагается для использования при боковом амиотрофическом склерозе. Внутрь (только до еды) принимают в начальной дозе 5 мг в сутки, которую при необходимости повышают до 10 мг. Разовая доза подкожно — 0,5 мг. Дополнительное противопоказание — повышенная чувствительность к брому.

Оксазил — таблетки по 1, 5 и 10 мг. Облегчение двигательной активности скелетных мышц наступает через 30—90 мин после приема препарата внутрь и длится 5—10 ч. Используется главным образом при миастении, параличах периферических нервов, боковом амиотрофическом склерозе, полиомиелите. Разовая доза для взрослых — 5 мг; при миастении ее осторожно (по 1 мг) повышают под контролем эффективности и переносимости препарата; высшая суточная доза — 50 мг. У детей дозирование зависит от возраста.

Пиридостигмина бромид (калимин, местинон) — таблетки или драже по 0,06 г и 0,5% р-р в ампулах по 1 мл для подкожных и внутримышечных инъекций. Применяется в тех же случаях, что оксазил. Взрослым назначают внутрь по 0,06 г 1—3 раза в день, в инъекциях — по 0,4—1 мл 0,5% р-ра. Дополнительное противопоказание — повышенная чувствительность к брому.

Прозерин — таблетки по 0,015 г; 0,05% р-р в ампулах по 1 мл для подкожных инъекций; растворимые гранулы для детей во флаконах, заполняемых прокипяченной водой до отметки «100 мл», что образует 0,02% р-р, содержащий в 5 мл (чайная ложка) 1 мг прозерина. Для лечения глаукомы приготавливают 0,5% р-р (глазные капли). Внутрь для взрослых высшая разовая доза 15 мг, суточная — 50 мг, при подкожном введении — 2 и 6 мг соответственно. Дозы у детей зависимы от возраста, подкожно — по 0,1 мл 0,05% р-ра на каждый год жизни, но не более 0,75 мл на 1 инъекцию.

Стефаглабрина сульфат (сульфат алкалоида из клубней и корней стефании гладкой) — 0,25% р-р в ампулах по 1 мл для внутримышечных инъекций. Ингибирует истинную и ложную холинэстеразу. Используется главным образом при нервно-мышечной патологии, боковом амиотрофическом склерозе. Внутримышечно вводят по 1—2 мл 0,25% р-ра 2 раза в сутки.

Физостигмина салицилат (салицилат алкалоида из африканского растения Physostigma venenosum) применяется в основном при глаукоме в виде глазных капель (0,25%—1% р-ры) и кератите (0,2%—0,25% глазная мазь). В эффективности лечения нервно-мышечных заболеваний, парезов кишечника, мочевого пузыря физостигмин уступает галантамину, оксазилу и другим А. с., однако может быть использован в виде подкожных инъекций по 0,5—1 мл 0,1% р-ра.

. Фосфоорганические соединения. Симпотмы отравления. Меры помощи. Реактиваторы холинэстеразы.

К этой группе относятся фосфорорганические соединения (ФОС), которые ингибируют АХЭ за счет образования ковалентных связей с эстеразным центром фермента. Эти связи очень прочные и гидролизуются очень медленно (в течение сотен часов). Поэтому ФОС ингибируют ацетилхолинэстеразу практически необратимо.

Сейчас отравление фосфорорганическими соединениями занимает лидирующее место. Давая оценку отравления нужно помнить, что при необратимом ингибировании холинэстеразы, накопление ацетилхолина приводит к безудержному возбуждению м - и н-холинреактивных систем: возникает коллаптоидное состояние, вследствие резкого снижения кровяного давления. У больного наблюдаются судороги.

Различают три стадии отравления:

Миотическая

бронхоспастическая

паралитическая стадия

На всех стадиях отравление наблюдается гипоксия. ФОС, кроме того, обладают общетоксическим, прямым возбуждающим на м-систему действием.

В основном ФОС используются с немедицинскими целями: для уничтожения насекомых в качестве инсектицидов (карбофос, тиофос) и в сельском хозяйстве в качестве фунгицидов, гербицидов, дефолиантов. Некоторые ФОС являются боевыми отравляющими веществами (зоман). Поскольку ФОС обладают высокой липофильностью, они легко всасываются через неповрежденную кожу и слизистые с поверхности легких и поэтому нередко являются причиной отравлений. При острых отравлениях ФОС наблюдаются миоз (сужение зрачков), потливость, повышенная саливация, спазм бронхов и повышение секреции бронхиальных желез, что проявляется ощущением удушья, брадикардия, которая сменяется тахикардией, снижение артериального давления, рвота, спастические бол в животе, диарея, психомоторное возбуждение. В более тяжелых случаях - подергивания мышц и судороги, резкое падение артериального давления, коматозное состояние.

Смерть наступает от паралича дыхательного центра.

При попадании ФОС на кожу и слизистые оболочки следует быстро промыть их 5—6% раствором натрия гидрокарбоната, а при введении внутрь — промыть желудок и дать адсорбирующие и слабительные средства. Если вещество всосалось в кровь, для ускорения его выведения применяют форсированный диурез. Используют также гемодиализ, гемосорбцию, перитонеальньой диализ.

Поскольку основные симптомы острого отравления ФОС вызваны стимуляцией М—холинорецепторов, для их устранения применяют М-холиноблокаторы чаще всего атропин, который вводят внутривенно в больших дозах (2—4 мл раствора). Применяют также реактиваторы холинэстеразы — вещества, восстанавливающие активность фермента.

Реактиваторы холинэстеразы содержат в молекуле оксимную группу (—NОН) которая обладает высоким сродством к атому фосфора. Они взаимодействуют с остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, дефосфорилируют фермент и таким образом восстанавливают его активность. Реактиваторы холинэстеразм эффективны только в течение нескольких часов после отравления. Это связано с изменением химических связей между ацетилхолинэстеразой и остатками ФОС («старением» комплекса), в результате чего этот комплекс становится более устойчивым к действию реактиваторов.

В качестве реактиваторов холинэстеразы применяют тримедоксим бромид (дипироксим), аллоксим и изонитрозин. Тримедоксим и аллоксим -четвертичым аммониевым одинениям и поэтому плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Изонитрозин — третичныйамин, хорошо проникает в ЦНС и устраняет не только периферические, но и центральные эффекты ФОС. Реактиваторы холинэстеразы не применяют при отравлениях антихолинэстеразными средствами обратимого действия.

33 Атропин. Механизм действия. Показания к применению.

АТРОПИН - алкалоид, содержащийся в растениях семейства пасленовых. Атропин и близкие ему алкалоиды содержатся в ряде растений:

- красавке (Atropa belladonna);

- белене (Hyoscyamus niger);

- дурмане (Datura stramonium).

еханизм действия атропина и других средств данной группы заключается в том, что, блокируя М-холинорецепторы, конкурируя с ацетилхолином, они препятствуют взаимодействию с ними медиатора.

На синтез, освобождение и гидролиз ацетилхолина препараты не действуют. Ацетилхолин выделяется, но с рецепторами не взаимодействует, так как атропин имеет большее сродство (аффинитет) к рецептору. Атропин, как и все М-холиноблокаторы, уменьшает или устраняет эффекты раздражения холинергических (парасимпатических) нервов и действие веществ, обладающих М-холиномиметической активностью (ацетилхолина и его аналогов, АХЭ средств, М-холиномиметиков). В частности, атропин снижает эффекты раздражения n. vagus. Антагонизм между ацетилхолином и атропином носит конкурентный характер, поэтому при повышении концентрации ацетилхолина действие атропина в точке приложения мускарина устраняется.