Влияние лекарственных средств

На плод и новорожденного

Методические указания  для студентов педиатрического факультета

1.Тема занятия: Клиническая фармакология средств, используемых при беременности и лактации: влияние на плод и новорожденного.

 

2. Значение изучения темы: Возможность назначения ЛС при беременности остается спорной. С одной стороны, обострение явных или развитие скрытых форм различных заболеваний может отрицательно сказаться на развитии плода, с другой, - ЛС могут оказать существенное влияние на плод. У 1/3 новорожденных наблюдаются реакции, связанные с лечением женщин во время беременности. Последствия приема ЛС зависят не толко от вида препарата, дозы и длительности лечения, но и от срока беременности. Результатом действия лекарственного вещества на плод могут быть выкидыши, недоношенность, переношенность, пороки развития, смерть плода и новорожденного, внутриутробная гипотрофия и т.д.

       Многие ЛС хорошо проникают в грудное молоко и могут оказать неблагоприятное действие на новорожденного ребенка.

Полученные знания об особенностях механизмов действия, о способности проникать через плацентарный барьер и в грудное молоко, побочных эффектах отдельных групп лекарственных препаратов будут использованы при обучении на кафедре детских болезни, семейной медицины и в практической деятельности врача для проведения рациональной фармакотерапии пациенток в период беременности и лактации.

 

3. Цель занятия:

А) Цель изучения темы: на основании знаний клинико-фармакологических свойств препаратов, используемых в терапии женщин в период беременности и лактации, уметь обосновать и назначить рациональную фармакотерапию различных патологических состоянийв реальных условиях.

Для этого надо:

- знать: - механизм действия лекарственных средств, фармакокинетику, показания, противопоказания, побочные эффекты лекарств;

- классификацию лекарств по степени тератогенности (FDA)

- уметь: - обосновать назначение, выбор и длительность применения лекарства, своевременно оценить эффективность и безопасность препарата, обосновать рациональные комбинации лекарственных средств,

- выписать и предложить замену:

 

1. Аминофиллин 2. Амоксициллин 3. Амоксициллина/клавуланат 4. Бензилпенициллин 5. Будесонид 6. Верапамил

7. Дигоксин 8. Дротаверин 9.Железа сульфат + аскорбиновая к-та 10. Клонидин 11. Магния сульфат 12. Метопролол

13. Сальбутамол 14. Спирамицин 15. Фуросемид 16. Цефотаксим 17. Цефтазидим 18. Эритромицин

 

- владеть:

1. навыками анализа листа назначения конкретного больного,

2. основными методами поиска и анализа информации по вопросам клинической фармакологии, навыками оценки результатов клинических исследований ЛС, опубликованных в медицинских изданиях

 

4. План изучения темы (180 минут):

 - Оценка исходного уровня знания рецептуры (6-8 рецептов по теме) (15 мин.)

 - Курация больных, работа с аннотациями (45 мин.) (самостоятельная работа)

 - Клинико-фармакологический разбор по теме занятия (45 мин.)

 - Перерыв (5 мин .)

 - Обсуждение и анализ фармакотерапии тематических больных   (45 мин.)

 - Обсуждение результатов занятия (10 мин.)

 - Задание на следующее занятие (5 мин.)

 

5. Самостоятельная работа студентов.

А) Вопросы базовых дисциплин, необходимых для усвоения данной темы

1. Физиология и патология репродуктивной системы женщины (физиология, пат.физиологи, акушерство и гинекология)

2. Базисная фармакология корректоров нарушений репродуктивной функции у женщин (фармакология)

 

Б) Задание на проверку и коррекцию исходного уровня:

 

Тесты исходного уровня

  (выберите один правильный ответ)

 

1. Для лечения хламидийного уретрита при беременности назначают

       1) Кларитромицин

       2) Доксициклин

       3) Офлоксацин

       4) Спирамицин

 

2. Из антацидов при беременности можно:

       1) Альмагель

       2) Маалокс

       3) Гевискон

       4) Фосфалугель

 

3. Препараты, улучшающие маточно-плацентарный кровоток:

       1) Дипиридамол

       2) Лидокаин

       3) Анаприлин

       4) Любое из указанных

       5) Ни один из указанных

 

4. Из противоастматических препаратов у беременных нежелателен:

       1) Теофиллин

       2) Сальбутамол

       3) Кетотифен

       4) Кромолин-натрий

 

5. ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНОЕ ВЫСКАЗЫАНИЕ: «ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И ЛАКТАЦИИ:

       1) Фторхинолоны – противопоказаны

       2) Тетрациклины – допустимы в 3 триместре

       3) Левомицетин – только по жизненным показаниям

       4) Верно 1 и 3

       5) Всё указанное – справедливо

 

6. Из антибактериальных препаратов средствами выбора при беременности являются:

       1) В-лактамные антибиотики

       2) Аминогликозиды

       3) Хлорамфеникол

       4) Фторхинолоны

       5) Тетрациклины

 

7. НПВС противопоказаны при беременности т.к.

       1) Повышают тонус матки

       2) Приводят к преждевременному закрытию Боталлова протока

       3) Приводят к отставанию ребенка в психическом развитии

       4) Всё относится

 

8. Из жаропонижающих средств при беременности можно:

       1) Парацетамол

       2) Анальгин

       3) Мелоксикам

       4) Ацетилсалициловая кислота

 

9. Из группы ГКС тератогенным эффектом обладают:

       1) Преднизолон

       2) Метилпреднизолон

       3) Гидрокортизон

       4) Кортизон

 

10. В качестве антиаритмических препаратов при беременности можно:

       1) Дигоксин

       2) Амиодарон

       3) Пропранолол

       4) Хинидин

 

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ И ПОЛОЖЕНИЯ ТЕМЫ.

Несмотря на то, что все врачи и женщины информированы о нежелательности приема лекарственных средств, 92% женщин во время беременности употребляют лекарственные препараты. Это связано с тем, что во время беременности отмечается наслоение инфекционных процессов, либо обострение хронических заболеваний, что требует назначения лекарственных средств. Чаще всего назначаются следующие препараты:

1 место – антибактериальные средства (в 12,3% случаев)

2 место – противоанемические средства

3 место – психотропные средства

4 место – анальгетики.

Было отмечено, что на фоне использования лекарственных средств во время беременности у 1/3 новорожденных возникают различные неблагоприятные реакции. В 5% случаев ЛС являются причинами дефектов развития плода.

Характер поражения зависит от:

- Вида препарата, назначаемого женщине

- Дозы препарата

- Длительности лечения

- Возраста женщины (< 17 и > 35 лет)

- Срока беременности:

 

1. При сроке до 20 дней беременности действует закон «Все или ничего» (плод либо гибнет, либо остается интактным с последующим развитием беременности)
2. 3-12 недели – считается наиболее неблагоприятным периодом, в этот период происходит закладка органов и систем и возможно тератогенное действие лекарственных препаратов – формирование грубой патологии, которая иногда несовместима с жизнью, либо ребенок рождается с выраженными врожденными дефектами.
3. 12-38 недели – характеризуется формированием физиологических дефектов - недоношенность, гипотрофия, анемия, функциональная незрелость органов и систем.

 

Согласно рекомендациям FDA по степени тератогенности все ЛС можно подразделить на 5 категорий:

 

       А - безопасны

 

В - безопасны у животных; у человека - не испытаны

 

С - опасны у животных, данных об опасности на плод человека нет

 

D - есть негативное влияние на плод, но польза иногда преобладает

 

Х - столь опасны, что эффект не компенсируется.

 

       К категории Х или, как минимум, в D входят:

- гормоны (в первую очередь половые, в том числе и оральные контрацептивы, кортизон),

- антигормоны ( антитиреоидные – нарушение формирования щитовидной железы у плода с развитием врожденного кретинизма – отставание в физическом и психическом развитии);

- цитостатики (в том числе метотрексат) – множественные врожденные аномалии;

- стрептомицин – врожденная глухота;

- высокие дозы витамина А и его аналоги (ретиноиды, использующиеся в дерматологической практике) – различные дефекты сердечно-сосудистой системы и др.

- пероральные сахароснижающие средства

           

1.    Антибактериальные средства

       Антибактериальные средства характеризуются относительной безопасностью в отношении плода, т.к. их активность направлена прежде всего на микроорганизм.

Препаратами выбора являются В-лактамные антибиотики – пенициллины, в т.ч. и ингибиторзащищенные (ИЗП), и цефалоспорины (ЦС), относящиеся к категории В (по классификации FDA). При использовании ампициллина в последние сроки беременности выше риск судорожного синдрома. Оксациллин плохо проникает через плацентарный барьер – не используется для лечения внутриутробных инфекций. Необходимо ограничить применение ЦС -1 – выше риск нарушения функции почек у беременной женщины.

       Из карбапенемов предпочтение в тяжелых ситуациях отдается меропенему, т.к. имипенем-циластатин в опытах на животных проявил тератогенные свойства (категория С).

Макролиды тоже можно использовать. Официально при беременности разрешены эритромицин (в последнем триместре беременности выше риск развития пилостеноза у новорожденного) и спирамицин (препарат выбора в терапии токсоплазмоза беременных). Применение азитромицина, джозамицина и рокситромицина также возможно, хотя фирмы-производители рекомендуют использовать их при отсутствии альтернативы. Кларитромицин отнесен к категории С (повышает риск спонтанных абортов).

Линкозамиды - нежелательны, т.к.  высок риск развития псевдомембранозного колита у беременной.

От применения аминогликозидов необходимо воздержаться (назначать по жизненным показаниям), т.к. существует риск развития нефро- и чаще ототоксических эффектов – отнесены к категории Д. Меньшей токсичностью в отношении плода обладает гентамицин (категория С). Стрептомицин – отнесен к категории Х.

       Официально фторхинолоны при беременности нежелательны, т.к. отнесены к категории С из - за возможности формирования артропатий в опытах на животных. Данных о неблагоприятном влиянии на плод человека нет. Фторхинолоны могут назначаться беременным женщинам только по жизненным показаниям.

Тетрациклины относятся к категории Д из – за образования комплексов с кальцием и нарушением закладки и формирования зубов у плода. Возможны дефекты ЦНС, расщелины неба и т.д. Доксициклин в этом плане менее опасен.

Метронидазол – по современным результатам использования отнесен к категории В.

Ко-тримоксазол – в ранние сроки беременности повышает риск формирования дефектов сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем, ЦНС (категория С), а при использовании в конце беременности может вызвать «ядерную» желтуху у новорожденных из-за вытеснения из связи с белком билирубина. Другие сульфаниламидные препараты в настоящее время не используются.

Нитрофураны – тератогенного и эмбриотоксического эффектов не описано (категория В). Однако есть данные, что нитрофуронтаин (фурадонин) повышает риск развития дефектов сердечно-сосудистой системы.

Системные противовирусные препараты (интерфероны, аналоги нуклеозидов, ингибиторы обратной транскриптазы) могут назначаться только по жизненным показаниям, когда польза от терапии превышает риск развития неблагоприятных эффектов (категория Д).

По возможности необходимо избегать применения при беременности системных противогрибковых препаратов.

 

Препараты, влияющие на ЦНС

Транквилизаторы: бенздиазепины – приемлемы (после 12 недель), у новорожденного ребенка могут вызывать либо синдром «вялого младенца», либо абстинентный синдром.

Из противосудорожных препаратом выбора является диазепам. Можно использовать и магния сульфат (возможно угнетение дыхания у новорожденного). В качестве противоэпилептической терапии используется фенобарбитал, кроме того, может назначаться и для профилактика ядерной желтухи. Однако у новорожденного может вызвать гипертермию, снижение свертывания крови (риск кровотечений и кровоизлияний – перед родами ввести викасол), гипотиреоз. Использование препаратов вальпроевой кислоты может привести к нарушению закладки нервной трубки.

Препараты вальпроевой кислоты нежелательны, т.к. в ранние сроки беременности могут нарушить закладку нервной трубки у плода. В последнем триместре могут оказать гепатотоксическое действие и повышают риск кровотечений у новорожденного ребенка.

Дифенин, триметин – не рекомендуются, т.к. их использование приводит к формированию множественных дефектов (верхней губы, верхнего неба, микроцефалии, пороки глаз, ушей).

Антидепрессанты:- нежелательны, относятся к категории Д.

Нейролептики - аминазин – повышают риск развития ретинопатии и экстрапирамидных расстройств.

Этанол: - хроническое употребление приводит к развитию алкогольного синдрома плода (гирсутизм, низкая переносица, узкие глаза, задержка физического и психического развития, патология со стороны нервной системы).

 

Препараты, влияющие на ССС

Сердечные гликозиды: несмотря на то, что проникают через плацентарный барьер, тератогенным эффектом не обладают, приемлемы, могут использоваться и в качестве антиаритмических средств (повысить дозу).

Диуретики: по некоторым данным гипотиазид повышает риск выкидыша, могут вызывать тромбоцитопению у новорожденных с риском формирования кефалогематом. Фуросемид, урегит - ототоксины, увеличивают риск желтухи. Особенно нежелателен диакарб (ацетазоламид) из-за влияния на КЩС и торасемид. Верошпирон отнесен к категории Д.

Из гипотензивных средств препаратами выбора являются - метилдопа, апрессин, которые выгодны у беременных тем, что улучшают маточно-плацентарный кровоток. Можно использовать блокаторы медленныхкальциевых каналов – верпамил (категория В), который снижает тонус матки и снижает риск преждевременных родов.

Дигидропиридиновые производные (нифедипин, накардипин, амлодипин) нежелательны из-за возможного тератогенного эффекта в опытах на животных (категория С). Из В-блокаторов предпочтение необходимо отдавать селективным препаратам (в разумных дозах) – меньше риск выкидышей. Абсолютно противопоказаны - ИАПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов, которые нарушаютформированиеРААС у плода с формированием дефектов мочевыводящей системы, повышают риск метворождаемости.

В качестве антиаритмических средств можно использовать сердечные гликозиды, селективные В-блокаторы, лидокаин (сужение сосудов плаценты). Нежелателен амиодарон (категория Д) из-за риска развития патологии щитовидной железы (содержит большое количество йода). Может использоваться только при отсутствии альтернативных средств. Противопоказан из-за тератогенных свойств хинидин.

Тератогенным эффектом обладают гипохолестеринемические средства – статины и фибраты – за счет снижения уровня холестерина плода с нарушением формирование органов и систем.

Антикоагулянты: можно использовать гепарин, в т.ч. и низкомолекулярные препараты. Для снижения риска послеродовых кровотечений за 24 часа до предполагаемых родов или операции кесарева сечения гепарины необходимо отменить.

Непрямые антикоагулянты (варфарин и его аналоги) – противопоказаны из-за высокого риска эмбриопатий и кровотечений.

Противопоказаны тромболитики из-за высокого риска преждевременной отслойки плаценты в первом триместре и риска развития геморрагических осложнений в последние сроки беременности.

 

4. Противовоспалительные средства

НПВС - в целом нежелательны. Препараты способствуют преждевременному закрытию Боталлова протока с внутриутробной гибелью плода или формированием легочной гипертензии. В последние сроки повышают риск кровоизлияний и кефалогематом у новорожденных и увеличивают сроки послеродовых кровотечений у женщин. Препаратами выбора являются ацетаминофен (парацетамол) и ибупрофен в виду низкой токсичности.

ГКС (кроме кортизона) – приемлемы. Для длительной терапии предпочтение отдают природным (гидрокортизон) и нефторированным синтетическим ГКС (преднизолон, метилпреднизолон). При длительном использовании других ГКС выше риск побочных эффектов и формирования врожденных уродств. Хотя существуют специальные схемы назначения коротких курсов высоких доз дексаметазона для профилактики дистресс-синдрома у новорожденного при угрозе преждевременных родов (ускоряет созревание сурфактанта).

Базисные препараты, включая современные (инфликсимаб) – тератогенны. Цитостатики - отнесены к категории Х.

 

1. Препараты, используемые при БОС.

Практически все препараты, входящие в алгоритм лечения бронхиальной астмы, при беременности использовать можно.

Из ИГКС предпочтение необходимо отдавать будесониду (категория В),

Беклометазон отнесен к категории С, при его использовании возможно замедление роста плода, выше риск системных ПЭ. При применении флутиказона – риск системных ПЭ минимален, однако препарат отнесен к категории С.

В качестве препаратов неотложной помощи можно использовать В2- миметики, обладают токолитическим действием и стимулируют синтез сурфактанта у плода. При использовании ксантинов (эуфиллин) тератогенных свойств не выявлено. Дополнительно снижают тонус матки, улучшают маточно-плацентарный кровоток, обладают легким мочегонным эффектом.

       При использовании мембраностабилизатора кетотифена (задитена) отмечено отставание детей в умственном развитии. Кромолин натрия (интал) отнесен к категории В.

       Антигистаминные препараты 1 поколения тератогенным эффектом не обладают. Из современных антигистаминных средств при беременности можно использовать цетиризин, лоратадин (категория В). Дезлоратадин, эбастин отнесены к категории С.

       При рините необходимо воздержаться от использования системных деконгестантов (тератогенны в опытах у животных). При назначении местных деконгестантов (нафазолин, оксиметазолин, ксилометазолин, тетризолин) неблагоприятного влияния на плод не выявлено, но выше риск развития «медикаментозного» ринита у беременной женщины.

 

6. Препараты, влияющие на ЖКТ, прочие

Аллюминийсодержащие антациды (маалокс, альмагель, алюмаг, фосфалугель) – при беременности нежелательны, т.к. есть данные, что в опытах на животных препараты могут привести к различным нарушениям (пороки, нарушение формирования скелета, задержка роста и развития, внутриутробная смерть). Приемлемы магнийсодержащие антациды (тамс, ренни).                        

Препараты висмута – неприемлемы, т.к. возможно развитие висмутовой энцефалопатии у плода.

От применения Н2- блокаторыов ( ранитидин, фамотидин ) – нежелательны, т.к. есть данные о тератогенном влиянии в опытах на животных. Несмотря на то, что блокаторы протонной помпы (омепразол, лансапрозол, рабепразол) отнесены к категории С, терапия данной группой препаратов не оказывает тератогенного влияния на плод.

М-холинолитики тератогенными свойствами не обладают, однако атропин сульфат, проникая к плоду, может вызвать тахикардию и подавление лактации у матери.

Часто в качестве противорвотной терапии назначается метоклопрамид, у которого не обнаружено повреждающего действия на плод, но лучше воздержаться от его применения в 1 триместре.

Из слабительных средств предпочтение лучше отдавать препаратам сены и лактулозе, мощные – опасны (могут спровоцировать выкидыш).

Средства заместительной терапии – соляная кислота, ацедин-пепсин – опасности не представляют. Ферментные препараты (панкреатин, мезим и т.д.) подозрительны на тератогенность и от их применения при беременности ряд исследователей рекомендует воздержаться.

При сахарном диабете у беременной женщины препаратами выбора являются инсулины, который не проникает через плаценту. Пероральные сахароснижающие средства обладают тератогенными свойствами и от их применения необходимо отказаться.

       Препараты антитиреоидного действия при беременности противопоказаны (гипотиреоз у новорожденного).

       Йод и йодиды – беременным женщинам противопоказаны, т.к. повышают риск развития зоба и гипотиреоза у новорожденного. Однако, учитывая то, что Тюмень и Тюменская область является эндемическим регионом йодного дефицита, а йодная недостаточность ведет к умственной и физической незрелости ребенка, в нашем регионе женщинам во время всей беременности необходимо назначать йодиды в суточной дозе 200 мкг.