Производные пиримидинотиазола

Пиримидиновый цикл вместе с тиазольным входит в состав структуры тиамина (В1). Данное вещество является четвертичным аммониевым соединением и существует в виде различных солей: гидрохлорида, гидробромида, нитрата.

Биологически активной формой В1 является дифосфорный эфир (тиамина дифосфат, ТДФ)

· ПируватДГГ, входящая в пируватДГГ комплекс;

· АльфаКГ ДГГ, входящая в АльфаКГ ДГГ комплекс;

· транскетолазы – ферменты ПФП распада глюкозы.

Авитаминоз В1(бери-бери):

· сухая форма – поражение нервной системы,

· влажная форма – поражение ССС.

Применение:

· гиповитаминоз и авитаминоз В1,

· повышенная потребность в В1(беременность, лактация),

· хронический алкоголизм, заболевания нервной системы, заболевания ССС,

· заболевания кожи.

Лекарственные средства В1:

· соли тиамина (г/х,г/б, нитрат),

· соли фосфатов (кокарбоксилазы г/х),

· пролекарство – бенфотиамин.

Бенфотиамин – липофильное пролекарство тиамина. Применяют перорально.

Фолиевая кислота – водорастворимый витамин (В9). Содержится практически во всех животных, растительных и микробных клетках. Синтезируется растениями и микроорганизмами.

6-метилптерин, 4-аминобензойная кислота, L-глутаминовая кислота.

В тканях ФК находится в виде птероилполиглутаматов. В тонком кишечнике они гидролизуются при действии конъюгазы. Всасывается только птероилмоноглутаминовая кислота. В печени ФК активируется – при действии дигидрофолатредуктазы (ТГФР) она превращается вначале в 7,8-дигидрофолиевую кислоту, а затем в 5,6,7,8-ТГФК.

ТГФК – кофермент, участвующий в переносе различных групп, содержащих один атом углерода

N5-формилТГФК (фолиновая)

Переносимые ТГФК одноуглеродные фрагменты используются при синтезе:

· пуриновых нуклеотидов,

· дезокситимидинмонофосфата,

· АК.

При недостатке ФК поражаются ткани с высокой скоростью деления клеток: нарушение эритропоэза, поражение слизистой кишечника, увеличение риска дефекта нервной трубки у плода. Мегалобластная анемия – появление в крови аномальных предшественников эритроцитов и мегалоцитов.

Применение:

· мегалобластная анемия,

· лучевая болезнь,

· хронический гастроэнтерит,

· спру,

· беременность и подготовка к планируемой беременности.

Рибофлавин

В основе молекулы рибофлавина лежит структура изоаллоксазина, являющегося производным бензоптерина.

бензоптеридин, аллоксазин, изоаллоксазин

В 7 и 8 положениях метильные группы, в 10 – четырехатомный спирт Д-рибитол. В последнем три центра хиральности – 2 и 3 атомы имеют S, а 4 – R-конфигурацию. Рибофлавин оптически активен и вращает плоскость поляризации влево.

Биологическое действие рибофлавина основано на его ОВ свойствах:

Активные формы рибофлавина: ФМН,ФАД

Рибофлавин натрия фосфат

 

Флавиновые ферменты:

· сукцинат ДГ,

· оксидазы аминокислот,

· моноаминооксидаза,

· глутатионредуктаза.

При недостатке рибофлавина появляются трещины в углах рта, возникают заболевания кожи, поражается слизистая полости рта, сетчатка и роговица, нарушается работа ССС и ЖКТ. Как ЛС рибофлавин применяется при гиповитаминозах и авитаминозах, заболеваниях глаз, длительно незаживающих ранах и язвах, заболеваниях ЖКТ.

 

Синтез аскорбиновой кислоты

Синтез рутозида

Синтез пиридоксина

Синтез никотиновой килоты

Синтез никотинамида

Синтез тиамина гидрохлорида можно получить при взаимодействии 4- амино-5-бромметил-2-метилпиримидина и 5-(2-гидроксиэтил)-4-метил- тиазола:

Схемы синтеза производных пиримидина и тиазола из, соответ ственно, 3-этоксипропионитрила и 3-бром-4-оксопентилового эфира уксусной кислоты могут быть такими:

Синтез фолиевой кислоты

Синтез рибофлавина

При взаимодействии аскорбиновой кислоты с раствором серебра нитрата в присутствии азотной кислоты образуется серый осадок.

Для идентификации рутозида тригидрата используют реакцию образования окрашенной пирилиевой соли (цианидиновая проба). Появляется красное окрашивание.

Подлинность никотиновой кислоты и никотинамида можно определить с помощью раствора анилина и цианобромида. Образуется полиметиновый краситель желтого цвета

Для идентификации пиридоксина гидрохлорида может быть ис- пользована реакция с 2,6-дихлорхинонхлоримидом. Образуется продукт синего цвета. Данная реакция лежит в основе проявления хроматограмм при идентификации пиридоксина гидрохлорида методом ТСХ

Специфической для солей тиамина является реакция образования тиохрома. Последнее вещество образуется при окислении тиамина гексацианоферратом (III) калия в щелочной среде. Слой органического растворителя имеет интенсивную голубую флуоресценцию

Примесь к аскорбиновой кислоте

Примесь к фолиевой кислоте

Примесь к рибофлавину, образующаяся на свету в щелочной среде

Количественное определение тиамина гидрохлорида проводят в среде безводной муравьиной кислоты и уксусного ан- гидрида. Тиамина гидрохлорид взаимодействует с титрантом (0,1 M HClO4) в молярном отношении 1:2

Для количественного определения аскорбиновой кислоты используют йодометрическое титрование.

 

Никотиновая кислота образует соль с ионами меди. Избыток меди (II) в растворе определяют йодометрически.

Для определения тиамина гидрохлорида может быть использовано аргентометрическое и алкалиметрическое титрование:

При взаимодействии рибофлавина с серебра нитратом выделяется азотная кислота, которую определяют алкалиметрически.

 

ВИТАМИН А

Витамин А – группа природных соединений(ретиноидов), относящихся к терпеноидам, найденных в животных тканях, облад. сходной биолог активностью.

Основным и наиболее активным представителем ретиноидов является all-(E)-ретинол. К терпеноидам также относятся ретиналь, ретиноевая кислота и др. В растениях содержатся каротиноиды–провитамины А.

3,7 диметил-9-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил) нона-2,4,6,8-тетраен-1-ол.

Ретинола ацетат

Термин «Витамин А» обычно относится к ретинолу и его эфирам природного происхождения, синтетический ретинол и его эфиры наз «Ретинол»

Функции витамина А:

· дифференциация клеток и развитие эмбриона;

· образование родопсина (сумеречное зрение);

· норм функционир иммунной с-мы;

· норм функционир эпителиальных тканей;

· гемопоэз;

· синтез гликопротеинов;

· синтез СТГ;

· участие в ОВР, антиоксидант и др.

Вит А облад тератогенным действием и в больших дозах токсичен.

Активность ретинола и его эфиров выраж в МЕ. 1МЕ=0,300 мкг all-(E)-ретинола (1мкг ретинола=333МЕ). Активность опредспектрофотометрически.

Эфир	Описание	1МЕвитемина А=
Ацетат	Бледно-желтые кристаллы (tпл=600С)	0,344мкг
Пропионат	Красновато-коричневая масл жидкость	0,359 мкг
Пальмитат	Светло-желтое жироподобное твердое в-во или желтая масл. Жидк(tпл=260С)	0,550 мкг

Все эфиры практически нерастворимы в воде, растворимы в этаноле, смешив с орг. р-лями. Ретинол и эфиры очень чувствительны к действию О₂, окислителей, кислот, света и нагревания.

КАЛЬЦИФЕРОЛЫ

Кальциферолы (витамин D) – гр. Прир.соединенийоблад антирахитическим действием.

Наибольше значение имеют:

· Эргокальциферол(D2)

· Холекальциферол (D3)

Кальциферол можно рассматривать как 9,10-секопроизводные стеринов и как в-ва, в молекулах которых содерж остатки циклогексанола и гидрининдана.

 

эргокальциферол

(9,10-секопроизводное эргостерина)

 

Холекальциферол (9,10-секопроизводное 7-дегидрохолестерина)

 

Общая формула

Особенности химического строения

· В кристаллическом состоянии кальциферолы находятся в виде формы с транс-расположением =связей относительно π-связи между 6 и 7 атомами С. В р-рахцис и транс формы находятся в равновесии друг с другом.

· В молекуле эргокальциферола содержатся 3, а в молекулах холекальциферола 2 = связи. =связь в 5 положении имеет Z-конфигурацию, остальные Е. У биологически неактивных транс-кальциферолов все =связи Z-конфигурации.

· В 3 положении молекул кальциферолов наход ОН-гр, располаг перед плоскостью цикла (β-конфигурация)

 

Биологическая активность

· В организме витамины Д подверг гидроксилированию с ораз акт метаболитов.

· В печени образ 25-гидроксипроизводные(кальцидиолы) кот явл основной транспортной формой витамина Д.

· В почках кальцидиолыпревращ в кальцитриолы 24,25 и1,25- дигодроксипроизводные вит Д.

· Наиболее активной формой вит Д явл 1,25-дигидроксипроизводные

· Степень превращения кальциферолов в акт метаболиты зависит от концентрации ионов Ca²⁺ в крови.

1 стрелка – 25 гидроксилаза 2- в-во- 25 OH-D3

2- 24 гидроксилаза 3 – 24,25 –(OH)2-D3

3- 1α-гидроксилаза 4 - 1,25 –(OH)2-D3

 

Синтез кальциферолов

Витамины К – группа жирорастворимых витаминов, необходимых для синтеза белков, обеспечивающих необходимый уровень коагуляции.

Природные соединения:

· Филлохинон (люцерна, К1)

· Менахинон (гниющая рыбная мука, К2)

Синтетические производные:

· Менадион (К3)

· Растворимые пролекарства – например, менадиона натрия бисульфат.

Химическое строение (произв нафтохинона)

менадион натрия бисульфат

Биологическая активность вит.К. Участвует в карбоксилировании остатков глутаминовой кислоты в ППЦ некоторых белков. В результате происходит превращение остатков Глу в остатки гамма-карбоксилглутаминовой кислоты (Гла-радикалы). Гла-радикалы благодаря двум свободным карбоксильным группам, участвуют в связывании кальция. К Гла белкам в крови относятся факторы свертывания крови 2 (протромбин), 7,9 и 10, а также протеин С, протеинS и протеинZ

Витамин Е – группа соединений, в которую входят производные токола («токоферолы») и токотриенолы. Все данные в-ва содержат в своей структуре остаток хромана и длинный углеводный радикал изопреноидной структуры. Токоферолы и токотриенолы можно рассматривать как дитепреноидные производные гидрохинона.

Источники: масло зародышей семян пшеницы, подсолнечное масло, оливковое масло, морковь.

Токоферолы – моно-, ди- и триметилпроизводные.

В-во	Р1	Р2	Р3	Хим.название
Альфа-токоферол	CH3	CH3	CH3	5,7,8-триметилтокол
Бэта-токоферол	CH3	H	CH3	5,8-диметилтокол
Гамма-токоферол	H	CH3	CH3	7,8-диметилтокол
Дельта-токоферол	H	H	CH3	8-метилтокол

 

Токотриенолы – метильные производные токотриена (транс-конфигурация двойных связей).

Витамин Е (токоферол): природный и синтетический.

изомеры	Название
2S,4’R, 8’R	2-эпи-альфа токоферол
Смесь RRR- и 2-эпи-	2-амбо-альфа-токоферол
Смесь всех стереоизомеров	All-rac-альфа-токоферол

 

Биологическая активность: жирорастворимый антиоксидант, способен образовывать свободные радикалы, липофильность (антирадикальное действие).

Простагландины – биологически активные липиды, являющиеся производными гипотетической простановой кислоты.

Химическое строение

· Содержат 20 атомов С и состоят из циклопентанового кольца, с которым соединены гидроксильные или оксогруппы, и двух углеродных цепочек.

· Одна цепочка включает 7 атомов С и содержит СООН-группу, вторая состоит из 8С и в 15-ом положении содержит ОН-группу. В боковых цепочках могут присутствовать одна или несколько двойных связей.

Существует 10 типов простагландинов. Простагландины Gи H имеют одинаковые заместители в циклогексановом цикле. Отличаются характером заместителей в 15 положении уPGH – это ОН-группа, уPGG – ООН-группа.

Каждый тип PG разделяется на серии в зависимости от числа двойных связей, содержащихся в БЦ. Число двойных связей обозначается цифрой, находящейся в нижнем индексе буквы, обозначающей тип. У PG F в нижн индексе может также присутствовать буква альфа или бэта, указ-я на ориентацию ОН-гр, нах-ся в 9п, относительно плоскости цикла.

PG альфа1 PG F бета2

Биосинтез

Простагландины образуются в результате циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты:

Биологическая активность

Д2-слабый ингибитор агрегации тромбоцитов, влияние на тучные клетки.

Е1- расширение сосудов, ингибирование липолиза, ингибирование агрегации тромбоцитов, расширение бронхов, сокращение гладкой мускулатуры ЖКТ.

Е2-повышение болевой чувствительности, расширение почечных сосудов, сокращение миометрия, защита слизистой желудка от действия кислоты, уменьшение секреции соляной к в желудке.

F2 -влияние на терморегуляцию, стимулирование лютеолиза у животных, сокращение миометрия.

I2-потенциальный ингибитор агрегации тромбоцитов, потенциальный вазодилятатор, уменьшает содержание цАМФ в тромбоцитах.

J2-стимулирование остеогенеза, ингибирование пролиферации клеток.

Основные направления применения в медицине:

-влияние на сосуды

-антиагрегантное действие

-влияние на миометрий

-антисекреторное и цитопротекторное действие

-снижение внутриглазного давления

Алпростадил PG E1- сосудорасш и антиагрег ЛС. Использ при облитерирующих заболеваниях сосудов и эректильной дисфуекции(интракавернозно)

PG E1 производное.

Мизопростол – смесь 4 стереоизомеров(приблиз в равных соотнош). Отличается от PG E1 сложноэфирной гр и СН3 в 15п. 1)стимулирует миометрий и расшир шейку матки-прерывание беременности на ранних сроках(Миромот), прим вместе с мифепристоном- антигестагенное лс. 2)антисекреторное и цитопротекторное д-е(Сайтотек, вместе с диклофенаком натрия-Артротек).

Динопрост- лс стимулир родовую деятельность. Оказывает выраженное стимулир д-е на сократительную функцию миометрия на любых сроках беременности и при любой степени раскрытия шейки матки. Применяется для прерывания берем по медицинским показаниям в 1 и 2 триместре; индукции изгнания плода в случае его внутриутробной гибели; индукции родов(в срок).

Латанопрост- изопропиловый эфир производного F2альфа, у которого 18,19 и 20 С замещены на фенильный радикал.

Травопрост - две двойных связи, О вместо С17 и –СF3-. Снижает ВГД за счет увеличения оттока жидкости глаза.