Блокаторы медленных кальциевых каналов

По современной классификации выделяют три группы препаратов блокаторов медленных кальциевых каналов:

• фенилалкиламины (верапамил);
• дигидропиридины (нифедипин);
• бензотиазепины (дилтиазем).

Их называют препаратами-прототипами, или блокаторами медленных кальциевых каналов I поколения. По антигипертензивной активности все три группы препаратов-прототипов равноценны, т.е. эффект нифедипина в дозе 30-60 мг/сут сопоставим с эффектами верапамила в дозе 240-480 мг/сут и дилтиазема в дозе 240-360 мг/сут.

 

Торговые названия и дозы блокаторов кальциевых каналов

Международное непатентованное наименование	Торговое название	Доза и кратность приёма
Нифедипин	Коринфар, кордафен, адалат	30-40 мг в 3-4 приёма
Нифедипин-ретард	Адалат-S	20-40 мг однократно
Фелодипин	Плендил	5-10 мг однократно
Амлодипин	Норваск	5-10 мг однократно
Верапамил	Изоптин SR	240-480 мг однократно
Дилтиазем	Алтиазем РР	180 мг дважды в день

По антигипертензивной активности блокаторы медленных кальциевых каналов представляют собой группу высокоэффективных препаратов. Преимуществами перед другими антигипертензивными средствами считают их выраженные антисклеротические (препараты не влияют на липопротеидный спектр сыворотки крови) и антиагрегационные свойства. Эти качества делают их препаратами выбора для лечения пожилых людей.

Блокаторы медленных кальциевых каналов благоприятно воздействуют на почечную функцию: они увеличивают почечный кровоток и вызывают натрийурез.

Верапамил и дилтиазем снижают внутриклубочковую гипертензию, в то время как нифедипин либо не влияет на неё, либо способствует увеличению внутриклубочкового давления. В связи с этим для лечения почечной артериальной гипертензии из препаратов этой группы предпочтение отдают верапамилу, дилтиазему и их производным.

Побочные явления связаны, как правило, с приёмом блокаторов медленных кальциевых каналов дигидропиридинового ряда короткого действия. У этой группы препаратов период действия ограничен 4-6 ч, период полувыведения колеблется от 1,5 до 4-5 ч. В течение короткого времени концентрация нифедипина в сыворотке крови варьирует в широком диапазоне - от 65-100 до 5-10 нг/мл. Такой фармакокинетический профиль с «пиковым» повышением концентрации препарата в крови влечёт за собой падение артериального давления на короткое время и целый ряд нейрогуморальных реакций (выброс катехоламинов, активация РААС и других «стресс-гормонов»). Эти характеристики определяют наличие основных побочных реакций при приёме препаратов: тахикардию, аритмии, синдром «обкрадывания» с обострением стенокардии, покраснение лица и другие симптомы гиперкатехоламинемии, которые неблагоприятны для функции как сердца, так и почек. Безопасность применения препаратов в раннем периоде беременности ещё не установлена.

Препараты продлённого действия обеспечивают в течение длительного времени постоянную концентрацию препарата в крови, поэтому они лишены вышеперечисленных побочных реакций и могут быть рекомендованы для лечения нефрогенной артериальной гипертензии.

Верапамил может вызвать брадикардию, атриовентрикулярную блокаду и в редких случаях (при применении больших доз) - атриовентрикулярную диссоциацию. Также возможно развитие запора. Приём блокаторов медленных кальциевых каналов противопоказан при гипотензии. Верапамил нельзя назначать при нарушениях атриовентрикулярной проводимости, синдроме слабости синусового узла, выраженной сердечной недостаточности.

Бета-адреноблокаторы

Механизм их антигипертензивного действия связывают с уменьшением величины сердечного выброса, торможением секреции ренина почками, высвобождения норадреналина из окончаний пост-ганглионарных симпатических нервных волокон, с уменьшением венозного притока к сердцу и объёма циркулирующей крови.

Торговые названия и дозы бета-адреноблокаторов

Международное непатентованное наименование	Торговое название	Доза н кратность приёма
Пропранолол Надолол Окспренолол Пиндолол Атенолол	Анаприлин, индерал, обзидан Коргард Тразикор Вискен Тенормин, атенол, принорм	80-640 мг в 2-4 приёма 80-320 мг в 2-4 приёма 120-400 мг в 2-4 приёма 10-60 мг в 3-4 приёма 100-200 мг в 1-2 приёма
Метопролол Бетаксолол Талинолол Карведилол Бисопролол	Беталок, эгилок Локрен Корданум Дилатренд Конкор	100-200 мг в 2-3 приёма 5-20 мг в 1-2 приёма 150-600 мг в 1-3 приёма 25-100 мг в 1-2 приёма 2,5-10 мг 1 раз в сутки

Различают неселективные бета-адреноблокаторы (блокирующие и бета1- и бета2-адренорецепторы) и кардиоселективные, блокирующие преимущественно бета1-адренорецепторы. Некоторые из бета-адреноблокаторов (окспренолол, пиндолол, ацебутолол, талинолол) обладают симпатомиметической активностью, что даёт возможность использовать их при сердечной недостаточности, брадикардии, у больных бронхиальной астмой.

По длительности действия ризличают бета-адреноблокаторы короткого (пропранолол, окспренолол, метопролол, ацебуталол), среднего (пиндолол) и длительного (атенолол, бетаксолол, бисопролол) действия.

Существенными преимуществами этой группы препаратов выступают их антиангинальная активность, возможность профилактики развития инфаркта миокарда, уменьшение или замедление развития гипертрофии миокарда.

Препараты этой группы не угнетают кровоснабжение почек и не вызывают снижения почечных функций. При длительном лечении СКФ диурез и экскреция натрия сохраняются в пределах исходных значений. При лечении высокими дозами препаратов блокируется РААС и возможно развитие гиперкалиемии.

Побочные эффекты при лечении бета-адреноблокаторами:

• синусовая брадикардия (частота сердечных сокращений менее 50 в минуту);
• артериальная гипотензия;
• усиление левожелудочковой недостаточности;
• атриовентрикулярная блокада различной степени;
• обострение бронхиальной астмы или других хронических обструктивных заболеваний лёгких;
• развитие гипогликемии, особенно у больных с лабильным течением сахрного диабета;
• обострение перемежающейся хромоты и синдрома Рейно;
• развитие гиперлипидемии;
• в редких случаях наблюдают нарушение половой функции.

Препараты бета-блокаторы противопоказаны при:

• острой сердечной недостаточности;
• выраженной синусовой брадикардии;
• синдроме слабости синусового узла;
• атриовентрикулярной блокаде II и III степени;
• бронхиальной астме и тяжёлых бронхообструктивных заболеваниях.

Диуретики

Препараты этой группы предназначены для выведения натрия и воды из организма. Суть действия всех мочегонных препаратов сводится к блокаде реабсорции натрия и последовательному снижению реабсорбции воды при прохождении натрия через нефрон.

Антигипертензивное действие натрийуретиков основано на уменьшении объёма циркулирующей крови и сердечного выброса за счёт потери части обменно-способного натрия и уменьшения ОПС из-за изменения электролитного состава стенок артериол (выхода натрия) и уменьшения их чувствительности к прессорным вазоактивным гормонам. Кроме того, при проведении сочетанной терапии антигипертензивными препаратами диуретики могут блокировать натрийзадерживающий эффект основного антигипертензивного препарата, потенцировать антигипертензивный эффект и одновременно позволяют несколько расширить солевой режим, сделав диету более приемлемой для больных.

Для лечения почечной артериальной гипертензии у больных с сохранной функцией почек наибольшее распространение получили мочегонные препараты, действующие в области дистальных канальцев: группа тиазидных диуретиков - гидро-хлортиазид (гипотиазид, адельфан-эзидрекс) и тиазидоподобных диуретиков - индапамид (арифон).

Лечение артериальной гипертензии проходит с использованием небольших доз гидрохлортиазида (12,5-25 мг 1 раз в сутки). Выделяется препарат в неизменённом виде через почки. Он обладает свойством снижать СКФ, поэтому применение его противопоказано при почечной недостаточности (уровень сыворотки крови креатинина более 210 ммоль/л, СКФ менее 30 мл/мин).

Индапамид благодаря липофильным свойствам избирательно накапливается в стенке сосудов и имеет длительный период полувыведения (18 ч). Антигипертензивная доза препарата - 2,5 мг 1 раз в день. Механизм его антигипертензивного действия связывают со способностью стимулировать продукцию простациклина и тем самым вызывать сосудорасширяющий эффект, а также со свойством уменьшать содержание свободного внутриклеточного кальция, что обеспечивает меньшую чувствительность сосудистой стенки к действию прессорных аминов. Диуретический эффект препарата развивается при приёме больших терапевтических доз (до 40 мг индапамида в сутки).

Для лечения почечной артериальной гипертензии у больных с нарушенной функцией почек и при сахарном диабете используют диуретики, действующие в области петли Генле, - петлевые диуретики. Из петлевых диуретиков в клинической практике наиболее распространены фуросемид (лазикс), этакриновая кислота (урегит), буметанид (буринекс).

Фуросемид обладает мощным натрийуретическим эффектом. Параллельно с потерей натрия при применении фуросемида увеличивается выведение из организма калия, магния и кальция. Период действия препарата короткий (6 ч), диуретический эффект дозозависим. Препарат обладает способностью увеличивать СКФ, поэтому показан для лечения больных с почечной недостаточностью. Фуросемид назначают по 40-120 мг/сут внутрь, внутримышечно или внутривенно до 250 мг/сут.

Среди побочных эффектов всех диуретических препаратов наибольшее значение имеет гипокалиемия, более выраженная при приёме тиазидных диуретиков. Коррекция гипокалиемии особенно важна у больных с артериальной гипертензией, так как калий сам по себе способствует снижению артериального давления. При снижении калия сыворотки крови ниже 3,5 ммоль/л следует добавлять калийсодержащие препараты. Среди других побочных явлений имеют значение гипергликемия (тиазидные диуретики, фуросемид), гиперурикемия (более выраженная при применении тиазидных диуретиков), развитие дисфункции ЖКТ, эректильная дисфункция.

Альфа-адреноблокаторы

Из этой группы антигипертензивных препаратов наибольшее распространение получили празозин и в самое последнее время новый препарат - доксазозин (например, кардура).

Празозин - селективный антагонист постсинаптических альфа1-адренорецепторов. Антигипертензивный эффект препарата связан с прямым уменьшением ОПС. Празозин расширяет венозное русло, уменьшает преднагрузку, что делает оправданным его применение в составе комбинированной терапии у больных с сердечной недостаточностью.

Антигипертензивное действие празозина при приёме внутрь наступает через 0,5-3 ч и сохраняется в течение 6-8 ч. Период полувыведения препарата составляет 3 ч, он выводится через ЖКТ, поэтому не требуется коррекции дозы при почечной недостаточности. Начальная лечебная доза празозина составляет 0,5-1 мг в сутки, в течение 1-2 нед дозу увеличивают до 3-20 мг в день (в 2-3 приёма). Поддерживающая доза препарата составляет 5-7,5 мг/сут. Празозин благоприятно влияет на функцию почек: увеличивает почечный кровоток, величину клубочковой фильтрации. Препарат обладает гиполипидемическими свойствами, мало влияет на электролитный состав. Вышеперечисленные свойства способствуют назначению препарата при хронической почечной недостаточности. В качестве побочных эффектов отмечают постуральную гипотензию, головокружение, сонливость, сухость во рту, импотенцию.

Доксазозин (например, кардура) структурно близок к празозину, но обладает длительным действием. Препарат значимо снижает ОПС, обладает выраженными антиатерогенными свойствами (снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛНП и ЛОНП, увеличивает уровень холестерина ЛВП). Отсутствует отрицательное влияние препарата на углеводный обмен. Указанные свойства делают доксазозин препаратом выбора для лечения артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом. Доксазозин так же, как и празозин, благоприятно влияет на функции почек, что определяет его использование у больных с почечной артериальной гипертензией в стадии почечной недостаточности. При приёме препарата пик концентрации в крови наступает через 2-4 ч; период полувыведения находится в пределах 16-22 ч. Лечебные дозы препарата составляют 1-16 мг 1 раз в день. Среди побочных эффектов отмечают головокружение, тошноту, головную боль.

Указанные современные антигипертензивные препараты наиболее эффективны при лечении почечной артериальной гипертензии. Однако каждый из представленных препаратов при монотерапии обеспечивает нормализацию артериального давления лишь у половины нефрологических больных. Эта ситуация объясняется в первую очередь особенностями патогенеза почечной артериальной гипертензии, который включает в себя целый ряд независимых факторов, что предопределяет возможность её коррекции только при использовании комбинации антигипертензивных препаратов с различным механизмом действия. Возможно использование нескольких комбинаций лекарств: например, ингибитора АПФ, или антагониста ATI-рецептора, или бета-адреноблокатора с диуретиком; дигидропиридино-вого блокатора кальциевых каналов в сочетании с бета-адреноблокатором и так далее.

При почечной артериальной гипертензии с сохранной функцией почек можно использовать сочетание из 2 антигипертензивных препаратов, а при неэффективности коррекции артериального давления терапия может быть усилена введением третьего препарата. При снижении почечной функции реального успеха достигают при применении комбинации из трёх, иногда и четырёх антигипертензивных препаратов. В эти комбинации необходимо обязательно включать диуретик с целью создания низкосолевого режима для оптимальной «работы» антигипертензивных препаратов.

В заключение следует отметить, что лечение артериальной гипертензии при заболеваниях почек, ведущая за собой торможение прогрессирования почечной недостаточности и удлинение додиализного периода жизни больных, подтверждена данными «доказательной медицины».