Математические модели нейронных систем

Изучение нейронных систем - одно из самых романтических направлений научных исследований, поскольку нейронные системы присущи как человеку, так и животным. Самая совершенная интеллектуальная система - человеческий мозг. Никакой компьютер в настоящее время не может воспроизвести ее феномен. Более того, даже поведение таких относительно простых организмов, как кальмары, в настоящее время в полной мере невозможно смоделировать на компьютере. Законы функционирования отдельных элементов нервной системы в целом не плохо изучены. Однако, законы функционирования ассоциаций нельзя свести законам поведения отдельных элементов. На самом деле об эффектах, обусловленных коллективным поведением нейронных популяций, известно мало. Понятны некоторые самые общие принципы. Например, нейронные системы способны адаптироваться к меняющимся условиям, т.е. им не нужны жесткие программы. Одновременно, последние, хотя бы в форме рефлексов, присутствуют в нервной системе. Экспериментальное изучение эффектов коллективного поведения нейронных систем затруднено. Эти системы слишком сложно устроены. Так в мозге человека и животных каждый нейрон находится под воздействием тысяч других нейронов и, соответственно, влияет на тысячи нейронов. Всего же по современным оценкам в мозге порядка миллиарда нейронов. Огромное значение имеет математическое моделирование, как метод косвенного исследования. Оно помогает понять, какие процессы могут происходить в нейронных популяциях. Затем уже можно пытаться обнаружить соответствующие явления экспериментально. Модели различаются в зависимости от целей моделирования. Некоторые модели достаточно адекватно в деталях описывают поведение отдельных нейронов и помогают понять закономерности их функционирования. Они же являются базовыми для моделей малых нейронных популяций. Для описания больших популяций используют упрощенные модели нейронов. Упор делается на изучение эффектов коллективного поведения. Результаты моделирования используются как в нейрофизиологии, так и в технике. Уже сейчас выпускаются нейронные платы. Пока их возможности невелики. Они используются, например, в обработке изображений, а также при решении некоторых экономических задач. Следует отметить, что сейчас все задачи, которые можно решить с помощью нейронных плат, в принципе можно решить и с помощью обычного компьютера. Однако, нейронные платы увеличивают быстродействие. Перспективным считается направление, связанное с использованием нейронной техники для проведения вычислений. Ряд вычислений на нейроподобных системах может проводиться нетрадиционным способом -путем имитации явлений.

Возбудимые системы

Нервная клетка, или нейрон является структурной единицей нервной системы живых организмов. Индивидуальные границы нейрона, как и любой другой клетки, определяются клеточной мембраной. В любой клетке существует разность потенциалов между содержимым клетки -цитоплазмой и внеклеточной средой. Мембрана поляризована. Ее внутренняя поверхность заряжена отрицательно по отношению к внешней. Разность потенциалов называют мембранным потенциалом. Его величина составляет несколько десятков милливольт. Причина возникновения мембранного потенциала -неравенство концентраций ионов в цитоплазме и в тканевой жидкости. Это обусловлено тем, что клеточные мембраны обладают избирательной проницаемостью для различных ионов.

Живые организмы, все клетки и, в частности, нейроны обладают раздражимостью -способностью реагировать на различного рода воздействия. Реакции носят сложный, комплексный характер, но всегда сопровождаются изменением электрического заряда мембраны. Воздействия, вызывающие реакции, называются раздражителями, или стимулами. Хотя живые организмы состоят из клеток, реакции организма в целом не сводятся к реакциям отдельных клеток. Напомним универсальное правило: закономерности системы не могут быть сведены к закономерностям отдельных элементов.

Нервные клетки и некоторые ткани (мышечная, железистая) специально приспособлены к осуществлению быстрых реакций на раздражение. Такие клетки и ткани называются возбудимыми, а их реакция -возбудимостью. Клетки при возбуждении переходят из состояния физиологического покоя в состояние активности. В частности, нервная клетка генерирует один, или несколько электрических импульсов. Это связано с тем, что при возбуждении проницаемость мембраны для ионов резко увеличивается. Возникают ионные токи, что естественно приводит к изменению разности потенциалов на поверхности мембраны. Это изменение мембранного потенциала называется потенциалом действия. Генерируемые нервными клетками импульсы также называются спайками. Группы, тесно следующих друг за другом спайков, называются пачками или берстами. Амплитуды спайков относительно стабильны для каждого типа нейронов, поэтому часто говорят, что нейрон реагирует на раздражение по закону “все, или ничего”.

Нервное возбуждение - распространяющийся процесс. Возникнув в одном, или нескольких нейронах, оно передается другим клеткам. Проведение возбуждения обусловлено тем, что потенциал действия, возникнув в одной клетке, становится раздражителем для связанных с ней клеток. То же самое относится к другим возбудимым тканям, например, к сердечной мышце. Согласно наиболее распространенной в настоящее время точки зрения считается, что “сообщения” в нервной системе передаются в виде импульсов “все, или ничего” в форме частотного кода.

Обсудим природу мембранного потенциала. Мембрана, отделяющая цитоплазму нейрона от межклеточной среды, состоит в основном из липидов -жироподобных веществ. В нее встроены белковые молекулы. Некоторые молекулы пронизывают липидный слой насквозь, а другие погружены лишь до сердцевины (своеобразные ворсинки). Некоторые белки выполняют роль каналов, осуществляющих транспорт ионов через мембрану. Другие -служат рецепторами, позволяющими нейрону реагировать на поступающие от других нейронов потенциалы действия.

Механизмы переноса ионов через мембрану делятся на два класса: пассивный и активный транспорт. Пассивный транспорт не требует затрат энергии. Он определяется двумя факторами. Диффузия способствует выравниванию концентрации растворов. Носители зарядов -ионы перемещаются под действием электрического поля. При активном транспорте за счет химической энергии, освобождающейся при окислении аминокислот, может осуществляться перенос ионов как в области с более высокой их концентрацией, так и против электрических сил.

Закономерности пассивного транспорта опираются на некоторые положения электрохимии. Как уже говорилось, мембраны биологического происхождения обладают избирательной проницаемостью. Одни ионы достаточно легко диффундируют через них. Для других ионов мембраны практически непроницаемы. Рассмотрим на примере положение об электрохимическом равновесии. Пусть в сосуд  с раствором  помещена полость , ограниченная мембраной, где также находится раствор . Обозначим через и  концентрации раствора в сосуде и в полости. Предположим, что мембрана проницаема для ионов  и непроницаема для ионов . Пусть концентрация раствора в сосуде ниже, чем в полости, т.е. . Тогда ионы калия будут переходить из полости в сосуд, поскольку диффузия стремится выровнять концентрации. В полости образуется относительный дефицит положительно заряженных ионов и она заряжается отрицательно. Точнее, отрицательный заряд сосредотачивается на внутренней поверхности мембраны. Наоборот, внешняя поверхность мембраны заряжается положительно. Электрическое поле направлено так, что диффузия положительных ионов  будет затруднена. в результате при некоторой разности потенциалов между внутренней и внешней поверхностью мембраны диффузия ионов вообще прекратится. Величина  называется равновесным электрохимическим потенциалом. Она вычисляется по формуле Нернста:

               ,                       (1)

где  -универсальная газовая постоянная,  -абсолютная температура,  -число Фарадея,  -заряд иона.

Пусть   текущее значение мембранного потенциала. привлечем некоторые положения теории электрических цепей. Мембрана является диэлектриком (изолятором) и поэтому обладает емкостью. Ток , текущий через емкость и напряжение  (оно же мембранный потенциал) связаны соотношением: , где коэффициент пропорциональности  называется емкостью. Отметим, что в некотором смысле ток, текущий через мембрану, является фиктивным. Он не сопровождается переносом зарядов. Согласно закону Нернста мембрана является источником напряжения . Ток , текущий через источник напряжения , связан с напряжением  на его полюсах формулой: . По закону Кирхгофа сумма токов равна нулю: . Таким образом, получаем дифференциальное уравнение:

.                        Cu ¢ + g_K (u - E_K)                        (2)

Проведем тривиальный анализ уравнения (2). Перепишем его в виде:

                       .

Отсюда получаем:

          .

Таким образом, по экспоненте мембранный потенциал  при .

Сделаем ряд замечаний. При анализе уравнения (2) мы предполагали, что коэффициенты  и  не зависят от . Действительно для мембраны емкость практически постоянна. Однако, проводимость  есть функция от . Проведенный анализ справедлив лишь при малых отклонениях  от равновесного значения .

Пусть теперь дополнительно к  в полости и в сосуде присутствует , концентрации которого в полости и в сосуде различны. Ионам  отвечает свое равновесное значение . Натриевый ток  связан с мембранным потенциалом  соотношением: . Привлекая снова закон Кирхгофа, получаем:

..                        Cu ¢ + g_Na (u - E_Na) + g_K (u - E_K)  (3)

Теперь в силу (3) равновесное значение мембранного потенциала суть:

                       .

Одна из первых гипотез о природе мембранного потенциала была высказана в 1902 г. Бернштейном, который использовал положения электрохимии. Он предположил, что предположил, что концентрация ионов  в клетке выше, чем во внеклеточной среде. Вследствие этого ионы  диффундируют из клетки. Образуется их относительный дефицит положительных ионов внутри клетки и внутренняя поверхность мембраны заряжается отрицательно. Тем самым, потенциал покоя определяется равновесным электрохимическим потенциалом для ионов . Далее, Бернштейн предположил, что в жизни нейрона иногда наступает особый момент -состояние возбуждения, когда на короткое время мембрана становится проницаемой и для других ионов, в частности, для натрия и хлора. В результате притока внутрь клетки положительных ионов величина мембранного потенциала падает, а затем, после восстановления избирательных свойств мембраны, снова входит в норму. Так впервые была объяснена генерация спайка.

 

Натриево - калиевый цикл

Гипотеза Бернштейна хорошо объясняла многие известные физиологам того времени факты. В частности, зависимость потенциала покоя от концентрации калия в межклеточной среде, а также от температуры. Однако в то время гипотезу нельзя было подвергнуть экспериментальной проверке. В распоряжении исследователей не было методики непосредственного изменения мембранного потенциала и концентраций ионов. Гипотеза Бернштейна вызывала массу споров.

Ситуация изменилась после сообщения английского зоолога Дж. Юнга, сделанного в 1936 г. Он обнаружил, что длинные тяжи у кальмаров и каракатиц являются не кровеносными сосудами, как это считалось ранее, а необычайно толстыми аксонами (отростками нервных клеток). Они получили название гигантских аксонов и стали естественным объектом для изучения мембран. Диаметр аксонов достигает 1 мм и дает возможность вводить в них электроды и капилляры. В результате можно измерить как мембранный потенциал, так и концентрацию внутриклеточного раствора.

Выяснилось, что мембранная теория Бернштейна в целом верна, хотя и нуждается во внесении ряда существенных дополнений и изменений. В частности верным оказалось утверждение, что потенциал покоя обусловлен в основном электрохимическим потенциалом ионов . Наоборот, согласно теории Бернштейна в точке максимума потенциала действия (спайка) мембранный потенциал должен быть равен нулю (ток ионов прекращается, когда напряжение равно нулю). Однако, английские физиологи А. Ходжкин и А. Хаксли в 1939 г. показали, что на максимуме потенциала действия мембранный потенциал не уничтожается, а меняет знак. Внешняя поверхность мембраны заряжается положительно по отношению к внутренней. Явление получило название “овершут” и не имело объяснений в рамках теории Бернштейна. Оно связано с неравномерным распределением ионов натрия. Оказалось, что концентрация ионов  внутри клетки примерно в десять раз ниже чем в межклеточной жидкости. В начале спайка ионы натрия под действием электрического поля и концентрационного градиента устремляются из межклеточной среды в клетку (в клетке их концентрация ниже, а внутренняя поверхность мембраны заряжена отрицательно по отношению к внешней). В этом гипотеза Бернштейна оказалась верной. После смены знака мембранного потенциала ионы натрия продолжают перемещаться в клетку только под действием концентрационного градиента. Мембранный потенциал на максимуме овершута приближается к равновесному электрохимическому потенциалу для ионов . В дальнейшем проницаемость мембраны для ионов натрия падает и активируется проводимость для ионов калия, которые движутся из клетки, где их концентрация выше. Ионы калия уносят из клетки положительный заряд. Внутренняя поверхность мембраны заряжается отрицательно. Этот натриево-калиевый цикл ниже будет рассмотрен подробнее.

В течение цикла ионы натрия заходят в клетку, а ионы калия ее покидают. Такое замещение должно выравнивать концентрации ионов. Казалось бы, что после ряда циклов нервная клетка не должна генерировать спайков (концентрации ионов внутри и вне клетки уравняются). В действительности это не так. Неравномерное распределение ионов внутри и вне клетки поддерживается активным транспортом ионов. Механизмы, осуществляющие транспорт ионов через мембрану в сторону повышенной концентрации, называются мембранными насосами (помпами). Они потребляют энергию, которая освобождается в результате окисления аминокислот.

Наиболее изучен натриевый насос. Он выводит ионы  из клетки и одновременно транспортирует ионы  внутрь клетки. Этот процесс включает в себя обязательный обмен двух ионов  во внешней среде на три иона  в клетке (если удалить из среды ионы , то ионы  из клетки выводиться уже не будут). Если мембранный потенциал отрицателен (внутренняя поверхность мембраны заряжена отрицательно), то натриевый насос выполняет электрическую работу, выводя из клетки суммарно один положительный заряд. Натриевый насос действует избирательно. Например, он не способен переносить ионы лития. Молекулярный механизм активного транспорта в настоящее время до конца не ясен.

Натриевый насос - один из главных механизмов, благодаря которому внутри клетки поддерживается избыточная по сравнению с внешней средой концентрация ионов  и недостаточная, примерно в десять раз меньшая, чем во внеклеточной жидкости, концентрация ионов .

Для исследования процесса генерации спайка А.Ходжкиным и А.Хаксли был разработан оригинальный прием, который называется методом фиксации потенциала. Внутриклеточно вводятся электроды и используется система с обратной связью, позволяющая поддерживать мембранный потенциал на любом заданном уровне. Тем самым, можно имитировать различные фазы потенциала действия, как бы “замораживая” его. Система позволяет измерять ионные токи. Изменяя ионный состав среды (так же через микрокапилляры меняют состав внутриклеточной жидкости) можно идентифицировать ионы, которые обуславливают ток. Исследования обнаружили, что даже пассивный транспорт ионов (в соответствии с градиентом концентраций и направлением электрического поля) подчиняется специфическим закономерностям. Для их объяснения А.Ходжкиным и А.Хаксли была высказана гипотеза о наличии в мембране специальных ионных каналов, служащих для их транспортировки.

При положительном отклонении мембранного потенциала от потенциала в состоянии покоя (значение потенциала уменьшается по абсолютной величине) активируются, т.е. открываются каналы для , пропускающие эти ионы внутрь клетки. Ионы  движутся в соответствии с направлением электрического поля, причем в область с меньшей концентрацией. Каналы играют роль селективных (избирательных) фильтров, пропускающих ионы и непроницаемых для других ионов. Механизмы, приводящие к открытию и закрытию каналов, называются воротами. При деполяризации (уменьшении абсолютной величины мембранного потенциала) открываются активационные так называемые  -ворота для натриевых каналов. Чем сильнее деполяризована мембрана, тем больше  -ворот открыто, что в свою очередь увеличивает деполяризацию. Процесс открытия ворот протекает лавинообразно.

При относительно длительной деполяризации натриевые каналы инактивируются. Срабатывают так называемые  -ворота, которые блокируют каналы через время порядка 1 мсек после открытия  -ворот. В 1980 г. Ф. Сигворс и Э. Неер зарегистрировали токи через единичные натриевые каналы. Оказалось, что они подчиняются закону “все или ничего”, Открываются практически мгновенно, а через время около 1 мсек. так же практически мгновенно закрываются. Ионные каналы представляют собой молекулы белка, вкрапленные в липидный слой мембраны.

В районы максимума пика потенциала действия большинство натриевых каналов инактивируется, т.е. закрываются  -ворота. Встает вопрос: каким образом мембранный потенциал возвращается к исходному уровню -состоянию покоя? Экспериментально А. Ходжкин и А. Хаксли обнаружили, что с некоторым запаздыванием по отношению к началу натриевого тока возникает калиевый ток. Ионы калия начинают покидать клетку, поскольку активируются калиевые каналы. Гипотеза связывает это с открытием так называемых  -ворот. Ионы калия движутся в область с меньшей концентрацией (пассивный транспорт). При этом в районе овершута (мембранный потенциал положителен) движение осуществляется в соответствии с направлением электрического поля. Калиевый ток уносит из клетки (точнее с внутренней поверхности мембраны) отрицательный заряд. Мембрана снова поляризуется.

Считается, что в отличие от натриевых каналов, для калиевых каналов нет инактивационных ворот. Активационные  -ворота сами закрываются, когда мембрана возвращается к уровню потенциала покоя (реполяризуется).

Важна отметить, что количество ионов, которое проходит через мембрану при одиночном потенциале действия, практически не вызывает изменения внутриклеточных концентраций ионов. Исключение могут составлять лишь мельчайшие нервные клетки. По некоторым оценкам при одном потенциале действия содержание  внутри гигантского аксона кальмара изменяется всего лишь на  от исходного. Если блокировать активные натриевые насосы каким-нибудь ядом, то аксон все равно сможет сгенерировать несколько тысяч импульсов. Непосредственно активный транспорт не участвует в генерации спайков. Однако, он поддерживает на должном уровне концентрационные градиенты, наличие которых приводит к возникновению потенциалов действия.

После описания механизма генерации спайка, обратимся к системе уравнений, описывающей это процесс. Она предложена А. Ходжкиным и А. Хаксли. 

Аксон Ходжкина - Хаксли

Модель базируется на электрохимическом уравнении (3). Мембранный потенциал будем отсчитывать от его уровня  в состоянии покоя, т.е. положим , или же . Аналогично введем обозначения для отсчитываемых от  равновесных электрохимических потенциалов  и . Ясно, что сохраняются разности:  и . В создании мембранного потенциала кроме ионов   и  принимают участие и другие ионы, в частности, ионы . Обозначим их суммарный электрохимический потенциал через , соответственно . В уравнение (3) для баланса мембранных токов следует добавить слагаемое . Данный ток называется током утечки. Для гигантского аксона кальмара А. Ходжкиным и А. Хаксли были экспериментально найдены значения:  мв,  мв, мв.

Электрохимическое уравнение (3) суть обыкновенное дифференциальное уравнение первого порядка. Как показано выше, его коэффициенты следует считать функциями от мембранного потенциала . По биологическому смыслу решения уравнения ограничены на положительной полуоси . Можно доказать, что все решения такого уравнения монотонно стремятся к состояниям равновесия. Объяснить в рамках одного электрохимического уравнения генерацию потенциала действия невозможно.

Из приведенных выше построений следует, проводимости  и  следует считать функциями не только мембранного потенциала , но и времени. Нижеследующие построения А. Ходжкина и А. Хаксли во многом носят феноменологический характер, т.е. не имеют под собой прочной теоретической основы и опираются на ряд допущений и догадок. Рассмотрим натриевую проводимость. Для описания ее зависимости от времени и мембранного потенциала А. Ходжкин и А. Хаксли ввели две новые переменные  и , которые характеризуют процессы активации и инактивации натриевых каналов. В интерпретации авторов  -вероятность открытия  -ворот,  -вероятность закрытия  -ворот, или же -отношение числа открытых и закрытых ворот соответствующего типа к числу каналов на поверхности мембраны единичной площади. Авторы модели положили: , где коэффициент  был назван максимальной натриевой проводимостью. Предложенное А. Ходжкиным и А. Хаксли обоснование вида зависимости в настоящее время выглядит искусственным. Методом подбора были выписаны линейные обыкновенные уравнения первого порядка для переменных  и . При этом в уравнение для  не входит переменная , а в уравнение для  не входит . Коэффициенты уравнений зависят только от мембранного потенциала . Более менее убедительное обоснование необходимости именно такой зависимости отсутствует.

Для описания изменения калиевой проводимости  А. Ходжкиным и А. Хаксли была введена функция . Она интерпретировалась как вероятность открытия  -ворот для калиевых каналов, т.е. как вероятность активации последних. Напомним, что по гипотезе А. Ходжкина и А. Хаксли инактивационные ворота для калиевых каналов отсутствуют. Авторы опытным путем подобрали линейное обыкновенное дифференциальное уравнение для  и положили . Коэффициенты уравнения зависят только от мембранного потенциала . Коэффициент  называется максимальной калиевой проводимостью.

Относительно проводимости  для тока утечки А. Ходжкин и А. Хаксли предложили считать его постоянным: . В результате для описания процесса генерации потенциала действия была предложена система четырех уравнений, Первое из них -электрохимическое уравнение для баланса мембранных токов: . Напомним, что

           ,          ,         (4)

           , .                        (5)

 Второе и третье уравнения описывают соответственно процессы открытия  и закрытия  -ворот для натриевых каналов. Наконец, четвертое уравнение отражает процесс открытия  -ворот для калиевых каналов. Система уравнений Ходжкина -Хаксли имеет следующий вид:

, (6)

,                                                                   (7)

,                                                                     (8)

,                                                                     (9)

где, напомним, , , . В (7) -(9) функции , , , , ,  положительны и непрерывны. Функции , ,   относятся к классу так называемых сигмоидных функций, т.е. они монотонны обладают следующими свойствами: , ,  при  и , ,  при . В работах А. Ходжкина и А. Хаксли указан их конкретный вид. Функции весьма сложно устроены. Реально система уравнений допускает только численное исследование. Ограничимся рядом замечаний на качественном уровне, иллюстрирующих впечатления от численного исследования. Входящие в систему (6) -(9) функции подобраны так, что выполнен ряд свойств. Она имеет устойчивое состояние равновесия , где ,  -положительны. Пусть , , , . Если значение  не слишком велико, то в силу устойчивости состояния равновесия с течением времени . Существует такое пороговое значение , что при  решения системы ведут себя по другому. Первоначально  убывает. Однако начинает расти величина . Слагаемое  уравнении (6) положительно, т.к. , а  близко к нулю. В результате производная V ¢ (t) становится положительной. Мембранный потенциал начинает расти (момент начала генерации спайка). Вместе с ним растет и величина , что приводит к дальнейшему увеличению V ¢ (t) и ускорению роста . Однако, чуть позже начинает уменьшаться величина . Это замедляет рост , тем более, что уменьшается разность . Одновременно растет величина . Соответствующее слагаемое  в уравнении (6) отрицательно, т.к.  и . Существует момент времени , где V ¢ (t_m)=0. Это точка максимума потенциала действия. Значение мембранного потенциала  относительно близко к . После прохождения точки максимума значение производной V ¢ (t) определяется значением слагаемого  и становится отрицательным. Скорость убывания мембранного потенциала на нисходящем участке спайка меньше по абсолютной величине, чем скорость роста на восходящем участке. Нисходящий участок продолжительнее восходящего. В дальнейшем значение  становится отрицательным, а после этого . Величины , ,  также стремятся к своим равновесным значениям. Процесс генерации спайка закончен.

Особо подчеркнем значимость факта, что система (6) -(7) обладает пороговыми свойствами. Существует такое критическое значение  мембранного потенциала, что при начальном отклонении мембранного потенциала  с течением времени значение . Если же , то через некоторое время (его называют скрытым, или латентным периодом) генерируется спайк. Модель адекватно отражает пороговые свойства реального аксона. Если воздействовать на мембрану кратковременным толчком деполяризующего тока (отклоняющего мембранный потенциал в положительном направлении), то после слабого воздействия мембранный потенциал возвращается в равновесное состояние. Вследствие достаточно сильного воздействия спустя латентный период генерируется спайк.

Обсудим еще одно свойство аксона. Гигантские аксоны достигают длины нескольких десятков сантиметров. Мембранный потенциал на разных участках аксона может различаться. Аксон представляет собой так называемую распределенную систему. Если подействовать на некоторый участок аксона допороговым деполяризующим толчком тока, то мембранный потенциал на этом и некотором примыкающем к нему участке отклонится от равновесного состояния в положительном направлении. Такое отклонение называется локальным ответом. Возмущение с течением времени затухает, одновременно, как капля, растекаясь по аксону. В результате локальные ответы, возникшие при стимулировании различны<