Механизмы формирования резистентности к цефалоспоринам

Устойчивость микроорганизмов к действию цефалоспоринов может быть связана с одним из следующих механизмов: а) видоизменением (модификация) РВР со снижением аффинности (сродства) к ним цефалоспоринов; б) гидролизной инактивацией антибиотика (бета-лактамазами); в) нарушением проницаемости внешних структур микробной клетки для антибиотика и затруднением его связывания с "мишенью" - РВР.

У грамположительных микроорганизмов цитоплазматическая мембрана относительно порозна и непосредственно прилежит к пептидогликанному матриксу, с связи с чем цефалоспорины достаточно легко достигают РВР. В противоположность этому, наружная мембрана грамотрицательных микроорганизмов имеет существенно боле% сложную "конструкцию": состоит из липидов, полисахаридов и белков, что является препятствием для проникновения цефалоспоринов в периплазматическое пространство микробной клетки (рис. 3). Цефалоспорины "проходят" сквозь наружную мембрану микробной клетки через так называемые пориновые каналы. В связи с этим, очевидно, уменьшение проницаемости пориновых каналов может привести к формированию антибиотикорезистентности.

Рис.3. Схема строения бактериальной стенки грамотрицательных микроорганизмов

(по P.A.James, 1996)

Снижение сродства РВР к бета-лактамным антибиотикам рассматривают как ведущий механизм формирования резистентности Neisseria gonorrhea и Streptococcus pneumoniae к пенициллину. Метициллинрезистентные штаммы Staphylococcus aureus (MRSA) продуцируют РВР2 (РВР2а), которые характеризуются значительным снижением аффинности к пенициллиназарезистентным пенициллинам и цефалоспоринам. Способность этих "новых" РВР2а к замещению эссенциальных РВР (с более высоким сродством к бета-лактамам) в конце концов, приводит к формированию устойчивости MRSA ко всем цефалоспоринам.

Однако объективно наиболее клинически значимым механизмом развития устойчивости грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам является продукция бета-лактамаз. Эти инактивирующие антибиотики энзимы кодируются хромосомами или плазмидами (плазмиды - фрагменты внехромосомной ДНК, которые размножаются внутри бактерий). Бета-лактамазы широко распространены среди грамотрицательных микроорганизмов, а также продуцируются рядом грамположительных бактерий (стафилококки). Связывание бета-лактамазы с бета-лактамным антибиотиком катализирует гидролиз "критической" аминной связи лактамного кольца, что и приводит к инактивации антибиотика.

Грамположительные микроорганизмы высвобождают бета-лактамазы непосредственно в окружающее их внеклеточное пространство. При этом известно, что большинство цефалоспоринов (за исключением, пожалуй, цефалоридина) достаточно устойчиво к гидролизующему действию стафилококковой бета-лактамазы. В связи с этим антистафилококковая активность цефалоспоринов зависит главным образом от их сродства к эссенциальным стафилококковым РВР. Так, например, цефамицины и цефтазидим, являясь достаточно бета-лактамазостабильными, демонстрируют низкую антистафилококковую активность вследствие низкого сродства к РВР S.aureus.

Бета-лактамазная резистентность грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам имеет более сложный характер. У этих микроорганизмов бета-лактамазы "заключены" в периплазматическом пространстве. Важно подчеркнуть, что повышение продукции бета-лактамаз или новообразование энзимов с повышенным сродством к антибиотику является основной причиной распространения цефалоспоринрезистентных штаммов среди грамотрицательных микроорганизмов. При этом высокий уровень продукции TEM-I или SHV-I*(Чаще всего в названиях бета-лактамаз учитываются основные субстраты-антибиотики, фамилии исследователей или пациентов. Так, например, термин "ТЕМ" стали использовать для обозначения плазмидных энзимов, первоначально выделенных из микроорганизмов у больного Temorina, a SHV - англоязычная аббревиатура термина "сульфгидрильная вариабельность”), двух наиболее часто встречающихся плазмидассоцируемых бета-лактамаз бактерий семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp. и др.), ассоциируется с формированием резистентности не только к пенициллинам - ингибиторам бета-лактамаз, но и к цефалотину, цефамандолу, цефоперазону.

Отдельные представители семейства Enterobacteriaceae (Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia spp.), а также Pseudomonas aeruginosa демонстрируют способность к продукции "индуцибельных" хромосомных цефалоспориназ, характеризующихся высоким сродством к цефамицинам и цефалоспоринам 3-го поколения. Индукция или стабильное "дерепрессирование" этих хромосомных бета-лактамаз в период "давления" (применения) цефамицинов или цефалоспоринов 3-го поколения в итоге приведет к формированию резистентности ко всем доступным цефалоспоринам. Распространение данной формы резистентности увеличивается в случаях лечения инфекций, прежде всего вызываемых Enterobacter cloaceae и Pseudomonas aeruginosa, цефалоспоринами широкого спектра действия.

В последнее время были открыты и так называемые бета-лактамазы расширенного спектра действия, кодируемые плазмидами (extended-spectrum beta-lactamases - ESBL). ESBL происходят из ТЕМ-1, ТЕМ-2 или SHV-1 вследствие точечной мутации в активном центре энзимов и продуцируются преимущественно Klebsiella pneumoniae. Продукция ESBL ассоциируется с высоким уровнем резистентности к азтреонаму и цефалоспоринам 3-го поколения - цефтазидиму и др. (табл. 1).

Таблица 1. Чувствительность бетта-лактамных антибиотиков к плазмидным бетта-лактамазам (по K.Bush et al., 1995)

Препарат