ХС ЛПНП как основной параметр при оценке атерогенного потенциала плазмы и определении целей липидоснижающей терапии

Холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) является значимым фактором риска развития атеросклероза и осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Его можно регулировать применением лекарственной липидоснижающей терапии, частично – диетой. Индивидуальные, целевые значения этого показателя указывают в качестве цели терапии. Отнесение пациентов к той или иной группе риска влияет на выбор индивидуальных целей ХС ЛПНП при липидоснижающей терапии: пациентам с высоким риском нужна более интенсивная терапия и достижение более низких целевых значений ХС ЛПНП.

Для динамического контроля эффективности липидоснижающей терапии, в соответствии с текущими рекомендациями, могут применяться как рутинный липидный профиль с расчетом ХС ЛПНП по формуле Фридвальда (с использованием результатов измерения общего холестерина, ХС ЛПВП и триглицеридов), так и методы прямого измерения ХС ЛПНП.

При расчете ХС ЛПНП с применением формулы Фридвальда используются данные о среднем соотношении триглицеридов/холестерина в остаточных липопротеинах. Поскольку это отношение постепенно увеличивается в ЛПОНП и хиломикронах по мере того, как усиливается степень выраженности гипертриглицеридемии и хиломикронемии, на некоторых их уровнях уравнение дает завышение для ХС ЛПОНП и, следовательно, занижение для ХС ЛПНП. Формула Фридвальда становится все более неточной при концентрации триглицеридов от 2,3 до 4,5 ммоль/л и считается не валидной, если уровень триглицеридов превышает 4,5 ммоль/л.

Альтернативой формулы Фридвальда для оценки ХС ЛПНП выступает исследование концентрации ХС ЛПНП прямым определением, что не требует выполнения дополнительных тестов для расчета. В настоящее время на рынке имеется широкий перечень реагентов для прямого определения, однако недостаток стандартизации методов приводит к появлению реагент-зависимых различий в получаемых результатах. В зависимости от используемого метода могут быть приняты различные решения о лечении или возникнуть противоречия в результатах, если образцы для мониторинга исследуются в нескольких лабораториях с использованием разных методов или при смене метода. Если оценка эффективности терапии проводится по результатам анализа ХС ЛПНП, выполненного прямым определением, то наблюдение за пациентом от первичного обследования до обследования в процессе липидоснижающей терапии в идеале должно проводиться одним и тем же методом (предпочтительно в той же лаборатории на одном и том же оборудовании), чтобы минимизировать ошибочные классификации риска сердечно-сосудистых заболеваний.

На текущий момент существенного преимущества определения ХС ЛПНП прямым методом по сравнению с определением ХС ЛПНП по формуле Фридвальда в пробах крови с концентрацией триглицеридов <4,5 ммоль/л не установлено. При этом в большинстве клинических испытаний, демонстрирующих доказательную базу снижения ХС ЛПНП при терапии статинами, использовали уравнение Фридвальда.

Исторически сложившаяся концепция «классических» показателей липидного профиля, их оценка и интерпретация претерпели существенные изменения в современной липидологии. Образцы крови натощак были стандартом для определения липидов. Взятие крови натощак снижает концентрацию триглицеридов, что позволяет более точно оценить содержание ХС ЛПНП с помощью уравнения Фридвальда. Следует отметить, что первоначально разработанные клинические пороги для ХС ЛПНП были определены в популяционных исследованиях с использованием проб, взятых натощак, и расчетах ХС ЛПНП по формуле Фридвальда.

Роль холестерина не-ЛПВП и липопротеина (а) в оценке сердечно-сосудистых рисков и контроле терапии

Первым показателем, который использовался как критерий для выбора терапии и контроля ее эффективности, служил ХС ЛПНП. Однако накапливаются данные, указывающие на то, что использование исключительно ХС ЛПНП в качестве критерия эффективности липидоснижающей терапии не является эффективной стратегией для всех пациентов, отчасти потому, что появились доказательства, что уровень ЛПОНП, ремнантный холестерин и липопротеин (а) также имеют связь с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Современная доказательная база рекомендаций рассматривает целевые терапевтические значения ХС ЛПНП в зависимости от степени риска возникновения осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Пациентам с отягощенным анамнезом и высоким риском требуется большее снижение уровня ХС ЛПНП. Однако нередко в индивидуальной практике и у пациентов, которые достигали целевых значений ХС ЛПНП и даже имели концентрацию <1,8 ммоль/л, развивались осложнения сердечно-сосудистых заболеваний или отмечалось прогрессирование атеросклероза. Это объясняется присутствием других атерогенных фракций липопротеинов, содержащих ремнантный (остаточный) холестерин. Накопление в крови ремнантных частиц, богатых триглицеридами, после приема пищи является важным фактором атерогенеза. Ремнантный холестерин соответствует холестерину, который не входит в состав ЛПНП и ЛПВП. В состоянии натощак это холестерин ЛПОНП и ЛППП, а в состоянии не натощак входит в состав ремнантных хиломикронов. Фракции, содержащие ремнантный холестерин, имеют остаточный, или «скрытый» риск, не определяемый при исследовании ХС ЛПНП, который вносит значительный вклад в смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и подчеркивает необходимость применения персонализированного врачебного подхода с использованием дополнительных маркеров.

Выявить скрытый риск возможно с помощью расчетного показателя «холестерин не-ЛПВП». Этот показатель объединяет весь холестерин, за исключением ХС ЛПВП, то есть суммарно все атерогенные липопротеины: низкой (ЛПНП), очень низкой (ЛПОНП), промежуточной плотности (ЛППП), хиломикроны и ЛП(а). В отличие от ХС ЛПНП, ХС не-ЛПВП учитывает атерогенный потенциал ремнантных липопротеинов. Следовательно, ХС не-ЛПВП обеспечивает более полную оценку риска, чем ХС ЛПНП у пациентов с гипертриглицеридемией.

Современная лабораторная оценка липидного профиля сталкивается с двумя важными проблемами. Возрастающее количество лиц с ожирением, метаболическим синдромом, инсулинорезистентностью и сахарным диабетом увеличивает число пациентов с повышенной концентрацией триглицеридов даже в состоянии натощак. В пробах с выраженным повышением уровня триглицеридов корреляция между ХС не-ЛПВП и ХС ЛПНП значительно снижается. У пациентов с умеренной гипертриглицеридемией в диапазоне от 2,3-4,5 ммоль/л ХС не-ЛПВП показывает намного лучшее соответствие с классификацией риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Другой, не менее важной проблемой расчетного метода оценки ХС ЛПНП, является низкая концентрация ХС ЛПНП в процессе липидоснижающей терапии. Как неточность, так и смещение показателя ХС ЛПНП от истинного значения увеличиваются при более низких концентрациях ХС ЛПНП – аспект, который более актуален, поскольку доступны высокоэффективные методы снижения концентрации ЛПНП, включая комбинированные терапии (например, ингибиторами белка PCSK9 (пропротеин конвертаза субтилизин/кексин типа 9)). Первоначальное уравнение Фридвальда в 1972 году не было предназначено для пациентов, получающих такое лечение.

У пациентов с высоким уровнем триглицеридов и/или низким ХС ЛПНП существуют различия в стратификации риска между ХС ЛПНП и ХС не-ЛПВП. С учетом того, что ХС не-ЛПВП включает в себя ремнантный холестерин, в случае разночтений между показателями ХС не-ЛПВП надежнее предсказывает риск у таких пациентов.

ХС ЛПНП + аполипопротеин B – дополнительная информативность

Определение содержания холестерина в ЛПНП было первым критерием для оценки риска и эффективности проводимой терапии. Тем не менее появляются доказательства того, что не только содержание холестерина, но и количество частиц ЛПНП и их размер могут влиять на риск осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Все частицы ЛПНП обладают высокой атерогенностью, но их содержание не всегда отражается в измерениях ХС ЛПНП, особенно у пациентов с гипертриглицеридемией. Концентрация холестерина фракции ЛПНП не всегда отражает число частиц ЛПНП, поскольку содержание холестерина в частицах и их количество могут широко варьировать между индивидуумами. Оценка количества частиц ЛПНП превосходит исследование ХС ЛПНП в прогнозировании сердечно-сосудистых заболеваний, что согласуется с тем фактом, что многие люди с атерогенной дислипидемией имеют повышенное количество частиц ЛПНП без увеличения концентрации ХС ЛПНП (см. пояснение на рис. 2).

Рис. 2. Относительный размер и количество частиц ЛПНП и ремнантного ХС у трех пациентов с достигнутым низким уровнем ХС ЛПНП (1,8 ммоль/л), но с разными значениями ХС не-ЛПВП и апоВ

Пациент 1 достиг цели по всем трем показателям (ЛПНП преимущественно большего размера). Пациент 2 с умеренной гипертриглицеридемией имеет ХС не-ЛПВП выше целевого значения (2,6 ммоль/л) из-за повышенного уровня ремнантного ХС. Пациент 3 также имеет умеренную гипертриглицеридемию и повышенный ремнантный ХС, но одновременно более высокую концентрацию aпoB, чем пациент 2, из-за большого количества мелких плотных частиц ЛПНП, не обнаруживаемых стандартным измерением ХС ЛПНП.

Аполипопротеин B входит в состав атерогенных липопротеинов, формируя белковые части молекул. Этот показатель может использоваться для оценки количества частиц ЛПНП, ЛПОНП и ЛП(a), поскольку одна молекула апоВ связана с одной частицей ЛПНП. В соответствии с этим представлением риск осложнений сердечно-сосудистых заболеваний непосредственно связан с числом частиц, содержащих апоВ, чем с содержанием холестерина в ЛПНП.

Различия между определением холестерина в ЛПНП и числа их частиц находят отражение в интерпретации результатов при проведении липидоснижающей терапии. Статины снижают уровень ХС ЛПНП и ХС не-ЛПВП значительно больше, чем уровень апоВ. Это связано с тем, что статины существеннее снижают концентрацию более крупных частиц ЛПНП, богатых холестерином, чем более мелких частиц с низким содержанием холестерина. Повышенная концентрация апоВ при достигнутом целевом значении ХС ЛПНП помогает идентифицировать пациентов с высоким риском, которые в противном случае были бы упущены из виду, т. к. достигнуты оптимальные значения ХС ЛПНП. Это несоответствие определяет остаточный риск у пациентов, принимающих статины, и влияет на возможность получения дополнительного эффекта от липидоснижающей терапии, который теряется, если не измеряется aпoB.

Эти данные свидетельствуют о том, что для большинства пациентов клиническая эффективность целевых значений привычного ХС ЛПНП и альтернативных ХС не-ЛПВП и апоB аналогична. Тем не менее, среди подгруппы пациентов (до 25% населения) с несоответствием между ХС ЛПНП и ХС не-ЛПВП и апоB риск может быть завышен или занижен, если полагаться только на измерение ХС ЛПНП.

Текущие рекомендации экспертов для пациентов с гипертриглицеридемией и при низкой концентрации ХС ЛПНП предлагают сменить фокус маркеров эффективности липидоснижающей терапии и определять ХС не-ЛПВП и aпoB, т. к. они являются более точными для оценки риска, чем прямо измеренный или рассчитанный по формуле Фридвальда ХС ЛПНП.