Читая между строк ДНК. Второй код нашей жизни, или Книга, которую нужно прочитать всем

Петер Шпорк

Читая между строк ДНК. Второй код нашей жизни, или Книга, которую нужно прочитать всем

 

 

Петер Шпорк

Читая между строк ДНК

Второй код нашей жизни, или Книга, которую нужно прочитать всем

 

Моим родителям, бабушкам и дедушкам, которые дали мне гораздо больше, чем геном и его переключатели

 

Предисловие. Революция!

 

Если бы мы были компьютерами, наши гены составляли бы аппаратную часть. Естественно было бы предположить и существование программного обеспечения – именно его вот уже несколько лет пытаются расшифровать эпигенетики – да‑да, не генетики, а именно эпигенетики. Эти ученые исследуют те элементы нашего наследственного материала, которые его программируют – сообщают ему, какой ген должен работать, а какой нет.

Компьютерный софт определяет, можем ли мы использовать ПК для работы с текстом, графическими изображениями, электронными таблицами или для игр, а благодаря эпигенетическому программному обеспечению наши клетки «знают», в каких процессах они участвуют – в процессе мышления, пищеварения, синтезирования гормонов или в борьбе с болезнями. Кто способен целенаправленно перепрограммировать этот софт, тот может эффективно использовать весь огромный потенциал, скрытый в генах.

Слова «революция» или «революционный» будут часто встречаться в этой книге. Слишком часто, попеняют некоторые. Слишком редко, возразят другие. Как популяризатор науки и биолог могу заверить, что обычно я этими понятиями не злоупотребляю. Но в связи с эпигенетикой они прямо‑таки напрашиваются. Ибо эта новая научная область обещает перевернуть нашу жизнь и жизнь наших потомков.

Эпигенетика помогает исследователям разрабатывать совершенно новые препараты и методы лечения. Она учит нас, как, изменяя свой образ жизни, мы можем частично управлять собственными генами. Она объясняет, как сформировались различные черты нашего характера и как наши привычки отражаются на личности наших детей. Эпигенетика показывает, как здоровый образ жизни продлевает нам жизнь, а в придачу – и жизнь наших потомков. К тому же она изменяет некоторые фундаментальные положения генетики.

Профилактическая медицина, онкология, педагогика, психология, психиатрия, геронтология, эволюционная биология – все эти отрасли извлекают пользу и получают сильные импульсы развития от новой области генетики. Думается, что такое позволительно назвать революцией.

 

Введение. Клеточная память

 

Второй код

 

Самое важное, что я хочу сказать этой книгой: не чувствуйте себя марионеткой во власти собственных генов. Поверьте, вы можете изменить свою конституцию, обмен веществ, свою личность. Вопреки утверждениям биофаталистов, снова и снова звучавшим в течение последних десятилетий, наша жизнь не полностью предопределяется наследственностью. Да, существуют биологическая судьба, генетическая программа, управляющая телом и психикой и определяющая, какими нам быть – болезнеустойчивыми, толстыми, долгожителями, предрасположенными к раковым заболеваниям, медлительными, ласковыми, склонными к зависимости или очень умными, однако в значительной степени эта судьба – в наших собственных руках.

Измените стиль жизни – и вы положите начало цепочке биохимических изменений, которые станут незаметно, но неуклонно помогать и вам, и, возможно, всем вашим потомкам до конца их жизни на Земле. Благодаря эпигеномам внешние факторы и последствия нашего собственного образа жизни порой на несколько десятилетий вперед определяют то, что происходит с нами и нашими потомками.

 

Эпигенетика обусловила прогресс сразу в нескольких областях науки, например в изучении стволовых клеток и в противораковых исследованиях.

Особый интерес представляет влияние эпигенетики на геронтологию. Великая тайна долгожителей кроется, как представляется, не в последнюю очередь в эпигеномах их клеток. Молекулярно‑биологические переключатели влияют на так называемую программу продления жизни, которая есть практических у всех организмов, от дрожжей до человека. Эти программы – если они включены – позволяют некоторым из нас сохранить здоровье и бодрость до глубокой старости.

Психология тоже не остается внакладе, ведь эпигенетики выясняют, как формируется человеческий характер, что делает одних трусливыми, слабыми и даже агрессивными «людишками», других – уравновешенными, спокойными и устойчивыми личностями. Новая наука дает ответы на интересные вопросы: какую роль играют в формировании мозга первые годы жизни и время, проведенное в утробе матери? Как поступать родителям, чтобы их дети развивались наилучшим образом? Какие изменения производит психотерапия в мозгу людей, страдающих, например, от депрессии или посттравматического шока?

Изменчивость эпигеномов объясняет даже, почему условия и обстоятельства перед рождением и в первые годы жизни решающим образом определяют предрасположенность к болезням в старости.

Благодаря новой дисциплине теорию эволюции также необходимо скорректировать в одном очень важном аспекте. Теперь уже не подлежит сомнению, что вопреки учению великого Дарвина эпигенетически зафиксированные внешние воздействия могут иногда наследоваться.

 

Притягательность эпигенетики очень точно выразил молекулярный биолог Ренато Паро. «Благодаря эпигеному клетки обладают памятью», – широко улыбаясь и сияя, заявил профессор во время нашей встречи в только что открывшемся Базельском институте, где он работает.

Институт оснащен на самом высоком уровне. Очевидно, Швейцарский федеральный технологический институт Цюриха, которому принадлежит этот центр, вполне осознает значение нового научного направления. Эпигеном наделяет клетки памятью, и если мы когда‑нибудь поймем, как эта память работает и научимся ее контролировать, то овладеем невероятно действенным биологическим, фармацевтическим, диагностическим, психологическим и медико‑профилактическим инструментом.

Даже если бы я и без того не решил писать о хранении информации помимо и вне гена, меня непременно раззадорил бы энтузиазм ученых, с которыми я беседовал в течение нескольких месяцев, пока собирал материал. После того как генетика достигла своей вершины, расшифровав геном человека, прошли годы, однако эта наука смогла сдержать лишь некоторые из своих обещаний. Задачу исследовать сверхсложные механизмы генного контроля берет на себя новое поколение биологов.

В конечном счете эти механизмы решают судьбу каждой клетки, а тем самым и биологического развития всего организма. Популяризатор науки и профессор психосоматики из Фрайбурга Иоахим Бауэр в своей книге «Память тела» одним из первых дал этому открытию превосходное определение: «Тайна здоровья – и это касается подавляющего большинства болезней – кроется не в генном тексте, а в регулировании его активности». Тогда этот тезис представлялся довольно спорным, сегодня под ним подписалось бы большинство ученых.

 

Одно из названий этой книги – «Второй код» – отражает главную идею эпигенетики. Первый код – последовательность букв генного текста – определяет не все. Существует еще одна биологическая информационная система. Именно благодаря ей каждая наша клетка знает, откуда она происходит, какой путь ей предстоит и куда она придет.

Генетический код сообщает организму, какие биомолекулы он может синтезировать, а второй, эпигенетический код сообщает ему, когда, где и какую из принципиально возможных биомолекул он в действительности должен синтезировать. Второй код закрепляет важную информацию и в геноме, и на геноме, но при этом работает в ином временном масштабе, нежели первый. Эпигенетическая информация меняется в течение лет и десятилетий, динамично реагируя на изменения внешней среды. Классическая генетическая эволюция а‑ля Дарвин тратит на изменения тысячелетия.

Многие из этих открытий сделаны в результате опытов с дрожжевыми грибками, растениями, мухами или грызунами. Тем не менее большинство исследователей уверены в возможности перенесения результатов на человека. Частично такое перенесение уже увенчалось успехом. И ряд доселе непонятных феноменов можно теперь объяснить с помощью эпигенетики. Кроме того, речь идет о фундаментальных процессах, протекающих в клетках, а здесь мы не так уж сильно отличаемся от животных.

В этой книге я стремлюсь выполнить три задачи. Я хочу объяснить, что такое эпигеномы и как они функционируют. Представить многочисленные выдающиеся открытия, совершенные эпигенетиками на сегодняшний день. Но прежде всего мне хотелось бы обратить внимание на последствия этих открытий для нас и нашего образа жизни, высказать рекомендации по поводу возможных положительных изменений уже сегодня, чтобы осмысленно использовать власть над нашей наследственностью, которую дает нам второй код.

При этом я основываюсь исключительно на высказываниях и прогнозах признанных ученых. Таким образом, велика вероятность, что большая часть написанного в этой книге останется в силе и через несколько десятилетий.

Поймите меня правильно: несмотря на то что в свете дальнейших исследований некоторые высказывания могут оказаться неверными, эпигенетика как таковая в самом ближайшем будущем радикально изменит нашу жизнь. Политики, работающие в области здравоохранения, разработают программы, которые окажут психологическую, финансовую и диетологическую поддержку будущим родителям – ради долгой и здоровой жизни их детей. Курильщику придется искать себе гораздо больше оправданий, поскольку вредит он не только себе, но и здоровью еще не родившихся детей и внуков. Некоторые химикаты, широко используемые сегодня, будут запрещены, поскольку они модифицируют эпигеномы наших клеток.

Появятся также и новые лекарства, эффективно борющиеся с раком, депрессиями и многими другими болезнями – за счет обратимости неправильного эпигенетического программирования. Наконец, можно будет применять стволовую терапию, так как ученые научатся перепрограммировать второй код отдельных клеток. Следовательно, благодаря эпигенетике выздоровеют многие люди, которые сегодня считаются неизлечимо больными.

В 2006 году была присуждена первая Нобелевская премия за открытие в области эпигенетики. Нобелевский комитет отметил ученых из США Эндрю Файера и Крейга Мелло за работу по так называемой РНК‑интерференции. Под этим обозначением подразумевается один из трех механизмов, с помощью которых клетки формируют эпигенетическую память. Я убежден, что исследование второго кода принесет еще больше революционных открытий.

Вполне вероятно, что один из многих ученых, процитированных в этой книге и беседовавших со мной в лаборатории или в кулуарах научных конгрессов, тоже однажды получит Нобелевскую премию.

Я присудил бы ее всем им.

 

 

1

Книга жизни

 

До конца срока на посту президента США Уильяму Джефферсону – или просто Биллу – Клинтону остается еще несколько месяцев. Он входит в церемониальный зал Белого дома. Размеренным шагом приближается к трибуне, растягивает сжатые губы, как делает всегда, если собирается сказать о чем‑то важном, и объявляет многочисленным иностранным гостям и представителям средств массовой информации, а также удивленным телезрителям: «Сегодня здесь, в Восточном зале, собрались представители всего мира, чтобы посмотреть на совершенно особую карту». Речь шла «о самой важной, самой удивительной карте, которую когда‑либо создавало человечество».

26 июня 2000 года. Клинтон выступает не один. Два героя стоят рядом с ним, оба именитые молекулярные биологи: справа – Фрэнсис Коллинз из Национального института здравоохранения США, представитель международного проекта «Геном человека», финансируемого из бюджета. Слева – Крейг Вентер из частной фирмы «Селера Джинетикс». Обе команды последние десять лет вели жесткую конкурентную борьбу. Речь шла не более и не менее, как о расшифровке биологической основы человека, – так, по крайней мере, представлялось.

В тот момент команда Крейга Вентера, подгоняемая честолюбием и поддерживаемая неисчерпаемым частным капиталом, заметно лидирует, однако соперники объединяются по случаю общественно важного события. Они совместно представляют, по их выражению, «рабочую версию» карты генома человека: на их диаграммах проставлены 97 % всех букв генного кода человека. «Книга жизни» – как назвали эту карту Клинтон и ученые – теперь может быть прочитана.

По спутниковой связи результаты исследования комментируют генетики из Парижа, Лондона, Пекина, Токио и Берлина. Подключается и премьер‑министр Великобритании Тони Блэр. Оба политика не скупятся на высокопарные выражения. Генетическая карта, по словам президента США, несравнимо важней географической карты Америки, которую Томас Джефферсон, предшественник Клинтона в Белом доме, представлял в этом же зале 200 лет назад. Затем президент поздравляет Блэра с тем, что ожидаемая продолжительность жизни его недавно родившегося сына увеличилась на 25 лет. Такие массовые болезни, как рак, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера или диабет, в ближайшее время станут излечимыми благодаря новым данным.

Эйфория кажется оправданной, ибо ученые наконец могут почти полностью расшифровать текст из 3,3 миллиарда букв, который образуют ступени двойной спиральной лестницы наследственного вещества человека. Эта лестница – самая известная двойная спираль в мире, дезоксирибонуклеиновая кислота, сокращенно ДНК, известная также по аббревиатуре своего англоязычного названия – DNA. Все наследственное вещество человека содержится в 46 молекулах ДНК – их называют хромосомами. Существуют 22 пары одинаковых хромосом. У женщин имеется еще две Х‑хромосомы, у мужчин одна X‑ и одна Y‑хромосома. В каждой паре одна хромосома наследуется от отца и одна – от матери.

Молекулы ДНК – невероятно длинные, но толщиной всего в десяток атомов – есть в ядре каждой клетки. Секрет их наследуемости кроется в особой форме, которая легко репродуцируется. Когда клетка делится, чтобы образовать две дочерние, ее двойная спираль раскрывается подобно замку‑молнии. Затем она синтезирует недостающую цепь, так что из одной молекулы ДНК получается две идентичные дочерние молекулы. Каждая дочерняя клетка получает в наследство одну из этих молекул, а с ней – полный геном материнской клетки.

Для продолжения рода у людей сначала образуются яйцеклетки или сперматозоиды, в которых каждая хромосома определенного типа существует в единственном числе. Только случай решает, какой ген будет унаследован от дедушки или бабушки. Поэтому братья и сестры, если они не однояйцевые близнецы, генетически отличаются друг от друга. Пол ребенка также зависит от случая: если он унаследует от отца Х‑хромосому, родится девочка, если Y‑хромосому – мальчик.

При оплодотворении яйцеклетка и сперматозоид сливаются, и новая клетка опять приобретает полный набор из 46 хромосом. Эта невероятно малая первоначальная единица жизни содержит почти всю информацию, которая обеспечивает ее биологическое развитие и последующую жизнеспособность. Через много лет, в соответствии с очень сложной программой, записанной большей частью также в ДНК, из нее разовьется новый взрослый человек со своими совершенно особыми свойствами, сохраненными в индивидуальной книге жизни.

 

Сколько генов у человека

 

Каждый год элита молекулярной биологии собирается на симпозиум в городке Колд‑Спринг‑Харбор на живописном северном побережье Лонг‑Айленда, что неподалеку от Нью‑Йорка. В мае 2000 года там обсуждалось – иначе и быть не могло! – секвенирование генома человека и его последствия для всей биологии. Что не давало покоя специалистам, так это парадокс показателя С.[3] В нем скрывался вопрос: почему сложность организмов не отражается на размере их генетического материала? Например, генетический код пшеницы длиннее человеческого в пять раз, а амебы – в двести раз. Наследственный материал другого одноклеточного организма – дрожжей, напротив, в двести раз короче человеческого.

До этого момента ученые не затруднялись с ответом: во‑первых, говорили они, у живых организмов разное количество мусорной ДНК. Во‑вторых, гены внутри наследственного материала могут повторяться несколько раз. И то и другое иногда значительно увеличивает геном организма, не повышая его сложности.

Исходя из этого, молекулярные биологи сформулировали новый тезис: сложность организма зависит прежде всего от числа различных генов, которые, подобно островкам, рассеяны в океане бесполезного генома. Редко целое научное сообщество заблуждалось настолько сильно.

В 2000 году с помощью изощренных компьютерных программ специалисты по молекулярной биологии и биоинформатике обнаружили в гигантском тексте ДНК уже несколько тысяч человеческих генов, однако приверженцы «генного угара» начали догадываться, что поддающихся счету единиц будет, пожалуй, гораздо меньше, чем они предполагали.

Всегда считалось, что у человека около ста тысяч различных генов. Это приблизительно вчетверо больше, чем, например, у резуховидки Таля, что прекрасно объясняло, почему мы намного сложнее маленького растения. Однако после интерпретации первых полностью расшифрованных хромосом ученые призадумались. Там обнаружилось так мало осмысленных отрезков, разбросанных среди кажущего бессмысленным общего текста, что многие пересмотрели оценку общего размера генома в сторону уменьшения.

Итак, в Колд‑Спринг‑Харбор царила растерянность. А поскольку ученые‑естественники всегда немного игроки, британскому генетику Эвану Берни приходит в голову великолепная идея. Он предлагает участникам симпозиума поучаствовать в «генном тотализаторе». Каждый должен оценить, сколько различных генов будет однажды определено в наследственном материале человека. Затем игроки могут поставить до 20 долларов США и зафиксировать свои ставки в записной книжке Берни. В 2003 году все деньги достанутся тому, чья цифра окажется ближе всего к результату.

Цифры из записной книжки Эвана Берни лучше, чем что‑либо иное, иллюстрируют тогдашнее неведение генетиков: оценки коллег колеблются между 27 и 160 тысячами генов. В среднем ученые рассчитывали на пятьдесят тысяч. Даже эксперты, участники этой конференции, не имели ни малейшего представления о количестве человеческих генов. И это несмотря на то, что именно они мало‑помалу выявляли их в длительном процессе расшифровки генома и что на тот момент вряд ли нашелся бы человек, который смог бы угадать ответ точнее, чем сами генетики.

 

Но худшее еще впереди. В последующие годы после каждого нового анализа генома ученым приходилось корректировать свою оценку в сторону уменьшения. Уже в 2003 году стало ясно, что у нас не более тридцати тысяч генов. Трое ученых, прогноз которых в генном тотализаторе был ниже этой цифры, поделили между собой сумму выигрыша, составившую ни много ни мало 1200 долларов.

Но даже эти сверхпессимисты оказались слишком большими оптимистами. Сегодня ученые исходят из того, что мы располагаем 22 тысячами генов. А к моменту выхода этой книги число генов, наверное, уменьшится и составит двадцать или, как многие теперь считают, восемнадцать тысяч.

Участки ДНК, которым ученые первоначально приписывали какой‑то смысл, при ближайшем рассмотрении все чаще оказываются псевдогенами. Они выглядят как настоящие гены, но не содержат «монтажных схем» для какого‑либо белка. Многие из них – реликты, «заброшенные» в ДНК миллионы лет назад вирусом, который вызывал какую‑то болезнь, и существуют с тех пор в виде бесполезного генообразного фрагмента. Подобные остатки раздувают генетический материал многих растений до невероятных размеров, поскольку представители флоры не так устойчивы к вирусам, как животные.

Даже у людей генный текст – многие называют его «истинной наследственной информацией» – составляет какие‑то жалкие полтора процента от общего объема генетического материала. В остатке кроется, вероятно, еще немало тайн.

Если сравнить гены модельных организмов, геном которых на сегодняшний день расшифрован, в любом случае станет ясно: количество различных генов не объясняет парадокс показателя С. У круглого червя специалисты различают двадцать тысяч генов, у дрозофилы – четырнадцать, а у резуховидки Таля – все двадцать пять тысяч. Рекордсменами остаются зерновые с их 60 тысячами различных генов.

 

Новая свобода

 

Итак, организмы повышают степень своей сложности не только посредством модификации генов, но и с помощью перемен в генной регуляции, не затрагивающих сам генетический код. Более того – на тех же основаниях молекулярно‑биологические системы могут взаимодействовать с окружающей средой.

Обмен информацией проходит в трех временных плоскостях. Первая начинается с секунд и заканчивается днями. Главные действующие лица здесь – сигнальные белки, уже упоминавшиеся факторы транскрипции. Они прикрепляются к определенным контролирующим участкам ДНК, промоторам. Тем самым они кратковременно включают или выключают гены или группы генов. Эти механизмы позволяют отдельным клеткам живого организма реагировать быстро и гибко. Сигнальные белки обеспечивают клеткам своего рода кратковременную память, но не наделяют способностью длительного хранения информации.

Например, если какая‑нибудь клетка поджелудочной железы считывает со своей поверхности информацию о том, что уровень сахара в крови повышается, она немедленно реагирует на это, выбрасывая в кровеносную систему инсулин. Этот гормон побуждает другие клетки активно снижать уровень сахара. Одновременно клетка посылает в собственное ядро сигналы, стимулирующие считывание гена инсулина. Таким образом она обеспечивает своевременное пополнение гормона.

В рамках эволюции, напротив, должны пройти тысячелетия, пока найдется ответ на внешний раздражитель. Эволюция основывается на случайных изменениях текста ДНК, которые проявляются в живом организме лишь через несколько поколений, и только в том случае, если они обеспечивают какие‑либо преимущества. В долгосрочной перспективе это может привести к возникновению новых видов, особенно хорошо приспособленных к тем или иным условиям окружающей среды, но на жизни особей это практически не отражается.

Между этими двумя крайностями лежит плоскость эпигенетических переключателей, которые формируют своего рода долговременную память клетки. Для людей они столь значимы, потому что их влияние распространяется на тот временной отрезок, в котором протекает наше существование, – месяцы, годы, жизнь и, вероятно, еще несколько поколений потомков.

«Применительно к индивидууму концепция эпигенетики так важна, потому что она описывает обозримый отрезок времени», – уверен саарбрюккенский эпигенетик Йорн Вальтер. Людям трудно мыслить в масштабе многих поколений, но генетикам и эволюционистам приходится это делать. А вот эпигенетики изучают способность человека приспосабливаться к собственной окружающей среде, отслеживая при этом воздействие этой среды на детей и в лучшем случае на внуков.

В отличие от генетического второй, эпигенетический, код почти полностью исчезает со смертью живого существа и выстраивается вновь в ходе зачатия нового организма – только несколько в иной форме, чем у родителей. Реакция на сигналы извне также определяет, какую именно форму принимают новые эпигеномы и как они меняются в течение жизни.

Итак, одна из основных задач эпигенетических переключателей – посредничество между окружающей средой и геномом. Меняющиеся условия жизни вызывают модификацию второго кода. В результате этого трансформируется модель генной активации отдельных клеток. И меняется весь организм.

И что особенно важно – эти изменения продолжают действовать даже тогда, когда первоначальный сигнал уже не оказывает непосредственного влияния на клетку. Это объясняет, почему переживания раннего детства могут на всю жизнь оставить отпечаток на нашем характере или почему питание нашей матери во время беременности определяет, будем ли мы в зрелые годы болеть диабетом. Благодаря эпигеномам живые организмы могут приспосабливаться к разнообразным условиям в течение всей жизни, не меняясь принципиально, то есть не изменяя своего генетического кода. Второй код отвечает за способность живого существа приспосабливаться к среде, делая этот навык как можно более гибким и по необходимости стойким.

 

Так природе удалось подпустить внешний мир прямо к своей сердцевине – наследственному материалу. «Эпигенетика – вещественная основа взаимодействия между средой и геномом», – коротко и выразительно высказался Альберт Йельч, биохимик из Бременского университета имени Якоба.

Идея о взаимодействии наследственного материала с окружающей средой дает людям совершенно новую свободу. Меняя свою жизнь, мы неизбежно изменяем отношения с окружающей средой и тем самым влияем на свое биологическое наследие. «Эпигенетика делает нас свободными, позволяя быть неповторимыми, уникальными личностями», – считает фрайбургский биолог Томас Йенувайн. С помощью эпигенетики мы можем дорисовать картину собственной жизни, грубый эскиз которой набросала генетическая информация, унаследованная от предков.

Эта свобода имеет и оборотную сторону, подчеркивает коллега Йенувайна Моше Шиф из Монреальского университета (Канада): «Эпигенетика наделяет нас ответственностью за собственные действия». Тема, которую я уже обозначил во введении, приобретает конкретные очертания: отчасти мы способны сами изменять свою судьбу – как в лучшую, так и в худшую сторону.

 

Очевидно, второй код настолько важен для связанных с окружающей средой живых клеток, что они не способны удовольствоваться одной лишь эпигенетической системой. Сегодняшний уровень знаний позволяет утверждать, что для эпигенетической программы клетки (ее идентичности и приспособляемости) особое значение имеют три биохимические структуры переключателей. Во‑первых, так называемые метильные группы, прикрепляющиеся непосредственно к ДНК и выключающие гены. Во‑вторых, химические модификации белков, на которые наматывается нить ДНК. Эти измененные белки открывают или закрывают для считывания целые ее участки. И в‑третьих, маленькие молекулы, напоминающие ДНК, не допускающие перевода в белки уже считанных генов.

Три важнейшие эпигенетические системы переключателей и принципы их работы я собираюсь по возможности кратко описать ниже. Для этого нам необходимо поближе познакомиться с некоторыми биохимическими процессами. Тот, у кого нет желания углубляться в эту материю, может просто перелистнуть несколько страниц и продолжить чтение со второй главы. Однако эта книга не была бы книгой об эпигенетике, если бы не разъясняла, что такое метильные группы, гистоновый код и мир РНК, так как этими вопросами по самой грубой оценке занимается 95 % эпигенетиков.

 

Модификация гистонов. Нуклеосома, на которую наматывается нить ДНК, состоит из восьми гистонов. На разных участках хвостов гистонов Н3 и Н4 ферменты могут прикреплять и снова удалять метильные группы. К метильным группам присоединяются малые белки, влияющие на генную регуляцию. Так как аналогичные процессы происходят и с другими химическими группами, у клетки множество возможностей варьировать активность того или иного участка ДНК.

Например, при помощи фермента клетка удаляет в одном месте или присоединяет в другом какое‑либо химическое соединение, вследствие чего ДНК еще плотнее накручивается на свой «барабан». Это мгновенно выключает гены на данном участке. Но может случиться и так, что нить ДНК распускает кольца или вообще сматывается с катушки, что при определенных условиях сразу открывает целые группы генов для считывания, а следовательно, и для активации.

Одновременно нуклеосомы могут распадаться на составные части, чтобы снова собраться в катушку в совершенно другом участке генома. При этом они наматывают какой‑либо участок ДНК особенно плотно и деактивируют его. Похоже, помимо этого структура нуклеосомы определяет, на каких именно участках хроматин уплотняется до состояния гетерохроматина. Там гены не считываются ни при каких условиях.

Белковые структуры, расположенные вокруг ДНК, «гораздо динамичнее, чем мы предполагали раньше», считает Стивен Хеникофф из Высшей медицинской школы имени Говарда (Сиэтл, США). По его словам, хвостатые белки образуют в наследственном материале настоящий гистоновый код. Пока еще точно не известно, как именно протекают все эти процессы, но совершенно очевидно: гистоновый код позволяет каждой клетке выбирать одну из множества различных программ генной регуляции, а также создавать новые программы и сохранять их на ближайшее будущее.

В клеточном ядре очень много нуклеосом. Каждая из них выполняет отдельную крохотную задачу – контролирует обвивающийся вокруг нее участок ДНК длиной примерно в 150 генных букв. Но все вместе нуклеосомы помогают работе клетки. Без потрясающей изменчивости крохотных белковых барабанов клетки не смогли бы правильно прочитать свой генетический код, не говоря уже о правильном упорядочении и осмысленном использовании информации.

«Если ДНК – единица хранения генетической информации, то нуклеосома представляет собой единицу хранения эпигенетической информации; она способна реагировать на сигналы из окружающей среды и влиять на способ функционирования генов», – уверен Томас Йенувайн из Фрайбурга.

 

Мир РНК

 

Когда Ханс Йорнваль, секретарь стокгольмского Нобелевского комитета, 2 октября 2006 года объявил новых лауреатов этой премии по медицине, по залу прокатился ропот. Такого решения ожидали немногие зрители: лауреатами оказались двое активных ученых лет по сорок с небольшим, чьи важнейшие публикации появились за восемь лет до того. Обычно награждают более заслуженных специалистов.

Тем не менее, по мнению большинства коллег, американцы Эндрю Файер из Стэнфордского университета (Калифорния) и Крейг Мелло из Медицинской школы Массачусетского университета получили высшее признание в своей области совершенно заслуженно. Все‑таки они открыли абсолютно неизвестный до этого метод контроля активности генов – так называемую РНК‑интерференцию.

 

РНК – сокращенное название рибонуклеиновой кислоты. Так называется младшая и чрезвычайно разносторонняя сестра ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты). Молекулы РНК по химической структуре почти не отличаются от ДНК, но состоят из значительно более коротких цепочек нуклеотидов и менее устойчивы к изменениям. Они выполняли роль наследственного материала первых живых организмов на Земле, а простые вирусы по‑прежнему используют их в этих целях.

Все виды РНК в основном имеют четко разграниченные функции и чрезвычайно важны для биохимии клетки. В отличие от ДНК они могут состоять не из двух цепочек с попарно связанными основаниями, но из одной нити с открытыми основаниями, а порой имеют форму петли. Ввиду многообразия молекул РНК биологи благоговейно говорят о целом мире РНК, который исследован еще далеко не полностью. Самые важные представители этого мира – уже упоминавшиеся матричные (информационные) и транспортные РНК. Появились и новые звезды – микро‑РНК.

До открытия Файера и Мелло последних считали побочным продуктом, своего рода информационными РНК без информации, которые образуются, когда считывающие белки по ошибке переводят какой‑нибудь участок мусорной ДНК в информационную РНК. Сегодня уже известно, что этот процесс происходит не случайно, а соответствующие участки ДНК – вовсе не мусор. Скорее они представляют собой третью важную систему переключателей эпигенетического кода.

 

Сначала клетка синтезирует две зеркальные нити микро‑РНК, которые объединяются в так называемую двухцепочечную РНК. Эти молекулы, напоминающие короткую веревочную лестницу, выглядят точно так же, как наследственный материал вторгшихся в клетку вирусов, стремящихся размножиться с помощью биохимического аппарата инфицированных клеток и таким образом вызвать болезнь. Клетка борется с РНК таким же способом, как и с вирусами: появляется фермент под названием дайсер (гранулятор) и разбивает их на кусочки длиной от 21 до 27 нуклеотидов.

Большинство таких фрагментов уничтожаются клеткой. Но некоторые соединяются с мультибелковым комплексом RISC,[4] который спасает их от уничтожения. Затем эти соединения отправляются на поиски подходящей им матричной РНК. Последняя в значительной степени идентична одной из цепочек исходной микро‑РНК, а потому в ней где‑то обязательно найдется участок, парный одному из многих получившихся фрагментов. Как только нужная молекула обнаруживается, она приклеивается к соответствующему фрагменту РНК, как бедная муха к липучке. В заключение по‑прежнему присоединенный к фрагменту RISC осуществляет быструю расправу – он превращает матричную РНК в кучку нуклеотидного мусора, который мгновенно собирают и перерабатывают пустые транспортные РНК.

Теперь клетка не может синтезировать белок, закодированный в матричной РНК. Соответствующий ген молчит, хотя на уровне ДНК постоянно происходит его считывание.

Но и это еще не все. С помощью своих микро‑РНК клетка может не только запустить или остановить синтез того или иного белка, как она это делает при помощи других эпигенетических переключателей. Клетка способна также немного подавить активность гена. Чем больше липучек она выкладывает против конкретной матричной РНК, тем меньше соответствующих ей закодированных молекул достигает цели и тем меньше конкретного белка будет синтезировано.

 

Крейг Мелло и Эндрю Файер назвали этот механизм генной регуляции РНК‑интерференцией, потому что в ходе процесса две отвечающие друг другу молекулы – матричная РНК и микро‑РНК – выключают друг друга точно так же, как во время физической интерференции взаимно ослабляются встречные волны. Исследователи выявили этот принцип в результате опыта: они вводили круглым червям двухцепочечные РНК и установили, что после этого синтез определенных белков идет на убыль.

Сначала никто не догадывался о далеко идущих последствиях открытия. Все это, вероятно, «какой‑то странный механизм, свойственный только червям», решили сами исследователи. Скорее всего, в нормальной жизни животных он не играет никакой роли, поскольку происходит только в рамках эксперимента. Однако ученые сильно ошибались. Многие специалисты бросились изучать этот эффект и за короткое время выявили множество новых подробностей.

Очевидно, еще в незапамятные времена своего рода праклетка выработала механизм взаимного выключения рибонуклеиновых кислот, чтобы помешать вирусным генам, спасшимся от фермента дайсера и успешно внедренным в ДНК, реализовать свои «монтажные схемы» и вызвать болезнь. Видимо, некоторое время спустя другие клетки пришли к тому, чтобы с помощью микро‑РНК регулировать и собственную систему считывания генов.

Одна из основных задач РНК‑интерференции заключается в отключении транспозонов. Это те самые заново собранные, чрезвычайно подвижные гены и их фрагменты, которые активируются только в случае экстремального ухудшения внешней среды, чтобы помочь эволюции выкрутиться из этой ситуации.

 

«На сегодняшний день точно определены около трехсот пятидесяти микро‑РНК, вероятно, окончательное число окажется в диапазоне от пятисот до тысячи», – заявил в интервью журналу «Спектрум дер виссеншафт» («Спектр науки») немецкий биохимик Томас Тушль из Рокфеллеровского университета (Нью‑Йо