Роль лимфокинов в отторжении

 

Помимо Тх-клеток CD4⁺ в отторжении участву­ют и другие иммунологические факторы, вклю­чая лимфокины.

Наиболее важную роль в разрушении транс­плантированных клеток играют интерлейкин-2 (ИЛ-2) — он необходим для активации Тц-кле­ток,

и ИФγ — он индуцирует экспрессию МНС,

повышает активность АПК,

стимулирует боль­шие гранулярные лимфоциты

и совместно с ФНОβ (лимфотоксином) активирует макрофаги.

 

Лимфокины (ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6) требуются также для активации В-клеток, продуцирующих антитела против трансплантата.

Эти антитела

-связывают комплемент и вызывают повреждение сосудистого эндотелия, что ведет к возникнове­нию геморрагии, агрегации тромбоцитов внутри сосудов трансплантата и их тромбозу;

-антитела обусловливают также литическое повреждение клеток трансплантата и высвобождение провоспалительных компонентов комплемента, СЗа и С5а.

 

Активированные АПК Тх-клетки выделяют цитокины, из которых ИЛ-2 и ИФγнеобходимы для активации Тц-клеток, ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-5 - В-клеток, а ФНОβ" (лимфотоксин) в сочетании с ИФγдействует как фактор ак­тивации макрофагов (ФАМ). Эти клетки вызывают спе­цифические клеточно- и антителоопосредованные ре­акции или неспецифические воспалительные процес­сы, которые вызывают отторжение трансплантата. Ройт А. 2000.

 

 

Для отторжения трансплантата не обязатель­но, чтобы иммунные факторы подействовали на все его структуры.

Главными объектами их воздействия (мишенями) служат

-эндотелий микро­сосудистого русла трансплантата

-и специализи­рованные паренхиматозные клетки данного ор­гана —

.почечные канальцы,

.островки Лангерганса поджелудочной железы

. миоциты сердеч­ной мышцы.

 

ЛимфокинИФγ способен индуцировать вы­сокий уровень экспрессии молекул МНС класса II клетками эндотелия сосудов, а также появление молекул классов I и II на паренхиматозных клетках, которые в обычных условиях не экспрессируют антигены МНС или экспрессируют их в небольшом количестве.

Такое повышение экспрессии антигенов МНС клетками транс­плантата увеличивает число молекул-мишеней для действия антител и активированных клеток, что ведет к усилению реакции отторжения.

Под влиянием ФНОβ и ИФγ возрастает также экспрессия молекул адгезии на сосудистом эндо­телии.

Эти молекулы необходимы для прилипа­ния циркулирующих в крови лейкоцитов к стен­ке сосудов, перед тем как они проходят через эн­дотелий в ткани.

ДИНАМИКА ОТТОРЖЕНИЯ

Скорость отторжения трансплантата частично зависит от характера эффекторных механизмов.

Сверхострое отторжение

Отторжение этого типа происходит чрезвычайно быстро и наблюдается у больных, в сыворотке крови которых уже присут­ствуют антитела против трансплантата.

Образо­вание антител анти-HLA индуцируют предшест­вующие гемотрансфузии, множественные беременности или отторжение ранее трансплантиро­ванных тканей.

Кроме того, сверхострое оттор­жение могут вызывать антитела противантиге-нов системы АВО.

Предобразованные антитела фиксируют комплемент, повреждая эндотелиальные клетки внутренней поверхности крове­носных сосудов.

В результате этих повреждений сосудистая стенка становится проницаемой для плазмы и клеток, происходит агрегация тромбо­цитов и нарушение микроциркуляции, препят­ствующее кровоснабжению трансплантата.

Для того чтобы из­бежать сверхострого отторжения, при подборе донора и реципиента необходимо соблюдать ус­ловие их совместимости по группам крови ABO, а также производить перекрестную пробу на при­сутствие в сыворотке крови будущего реципиен­та цитотоксических антидонорских антител.

Острое отторжение

Оно проявляется спустя не­сколько суток или недель и первично обусловле­но активацией Т-клеток.

Если трансплантация произ­ведена больному, пресенсибилизированному к антигенам трансплантата, происходит вторичная активация Т-клеток, вызывающая ускоренное клеточно-опосредованное отторжение.

Особен­но резко развивается ускоренное отторжение кожного трансплантата (реакция «белого транс­плантата») — кожа разрушается еще до того, как может начаться ее приживление.

Хроническое отторжение

При определенных гене­тических различиях между донором и реципиен­том и в условиях применения иммуносупрессивной терапии отторжение трансплантата может быть медленным процессом, растягивающимся на месяцы или годы.

Стенки сосудов трансплан­тата при этом утолщаются вплоть до полного за­крытия их просвета.

Это так называемое хрони­ческое отторжение может быть обусловлено не­сколькими причинами, например опосредуемой клетками вялотекущей реакцией отторжения или отложением в трансплантированной ткани анти­тел и комплексов антиген—антитело с поврежде­нием либо активацией эндотелиальных клеток сосудов и последующей неадекватной регенера­цией.

 

 

Хроническое отторжение характеризуют два основных признака

- облитерация сосудов (за­крытие просвета сосудов трансплантата пролиферирующими гладкомышечными клетками, ко­торые мигрируют из сосудистой стенки, и отло­жениями белков матрикса)

-и интерстициальный фиброз (диффузное образование рубцовой ткани в трансплантате).

Эти процессы регулируются различными факторами роста, например транс­формирующим фактором роста β, выделяемым в результате иммунных или других повреждений трансплантата.

Время полужизни трансплантированной почки пока составляет лишь 7—8 лет, и за последнее десятилетие увели­чения этого срока не удалось добиться, несмотря на применение нового препарата — циклоспори­на А — для устранения острой реакции отторже­ния.

(Период полужизни – это интервал времени, в течение которого «погибает» т.е.прекращает работу 50% от общего числа трансплантатов, «переживших» 1 год после операции.)

 

 

ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ ОТТОРЖЕНИЯ ТРАНСПЛАНТАТА

Реакцию отторжения трансплантата можно ослабить правильным подбором пары донор-реципиент

Обеспечить совместимость по всем известным антигенам HLA практически невозможно, однако хорошие результаты удается получить в тех случаях, когда донор и реципиент имеют одни и те же МНС-антигены класса II, особенно если это ан­тигены HLA-DR— они непосредст­венно активируют Тх-клетки реципиента.

Число известных к настоящему времени HLA-антигенов класса I (HLA-A, HLA-B и HLA-C) и класса II (HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR) доста­точно велико, так что полная совмес­тимость двух выбранных случайным образом ин­дивидов крайне маловероятна.

 

Реакцию отторжения трансплантата можно предотвратить неспецифическойиммуносупрессией

Существуют две формы иммуносупрессивной об­работки — антиген-неспецифическая и антиген-специфическая.

 

Путем неспецифической иммуносупрессии можно подавить или ослабить ак­тивность иммунной системы по отношению ко всем антигенам, однако при этом повышается чувствительность реципиента трансплантата к инфекциям.

Так, Х-облучение в высокой дозе предотвращает отторжение, но одновременно вы­зывает ряд неблагоприятных эффектов, включая угнетение противомикробного иммунитета.

В клинической практике сейчас наиболее ши­роко применяются неспецифические иммуносупрессивные агенты трех типов — стероиды, цик­лоспорин и азатиоприн.

Стероиды обладают противовоспалительными свойствами,

супрессируют активированные макрофаги,

угнетают функции АПК

и снижают экспрессию антигенов МНС.

Такое действие сте­роидов обусловлено тем, что они могут отменять многие эффекты ИФγ в отношении макрофагов и трансплантированных тканей.

Циклоспорин —обладает высокой иммуносупрессивной активностью.

Основное в действии циклоспорина —

это подавление синте­за лимфокинов (в результате влияния на актива­цию генов лимфокинов)

и прямое или опосредо­ванное снижение экспрессии рецепторов ИЛ-2 лимфоцитами, получившими сигнал активации.

 

Рапамицин блокирует пу­ти внутриклеточной передачи сигнала с рецепто­ра ИЛ-2 и тем самым угнетает ИЛ-2-зависимую активацию лимфоцитов.

Реакция отторжения трансплантата связана с быстрым делением и дифференцировкой — про­лиферацией — лимфоцитов.

 

Воздействовать на нее можно с помощью антипролиферативного агента азатиоприна.

Продукт его метаболизирования включается в ДНК делящихся клеток, препят­ствуя их дальнейшей пролиферации.