Особенности грануляционной ткани.

Грануляционную ткань можно рассматривать как временную примитивную ткань или же как орган, который "окончательно" закрывает рану и служит "ложем" для последующей эпителизации.

После выполнения этих функций она постепенно превращается в рубцовую ткань

Название "грануляция" было введено в 1865 году Бильротом и связано с тем, что при развитии ткани на ее поверхности видны светло-красные стекловидно-прозрачные зерна (латинское Granula).

Каждому из этих зернышек соответствует сосудистое деревце с многочисленными тонкими капиллярными петлями, которые возникли в процессе формирования новых сосудов.

У этих петель формируется новая ткань.

Фаза дифференцирования и перестройки

 

Примерно между 6-м и 10-м днями начинается вызревание коллагеновых волокон.

Рана стягивается, грануляционная ткань становится все более бедной водой и сосудами и преобразуется в рубцовую ткань.

После этого эпителизация завершает процесс заживления раны.

Этот процесс включает формирование новых клеток эпидермиса за счет митоза и клеточной миграции преимущественно от краев раны.

Стягивание раны

 

Стягивание раны за счет приближения друг к другу неразрушенных областей ткани ведет к тому, что область "неполной репарации" делается как можно меньшей, а рана спонтанно закрывается.

Этот процесс тем эффективнее, чем больше подвижность кожи относительно подлежащих тканей.

За стягивание в большей степени ответственны фибробласты грануляционной ткани, которые после окончания своей секреторной функции частично превращаются в фиброциты (неактивная форма фибробластов), а частично - в миофибробласты.

Миофибробласт напоминает клетки гладкой мускулатуры и, как и они, содержит мышечный сократительный белок актомиозин.

Миофибробласты сокращаются, при чем одновременно сокращаются и коллагеновые волокна.

В результате рубцовая ткань сморщивается и подтягивает кожную ткань к краю раны.

 

Эпителизация

 

Закрытые раны кожей знаменует завершение процесса заживления, причем процессы эпителизации теснейшим образом связаны с грануляцией раны.

С одной стороны, от грануляционной ткани исходят хемотаксические сигналы, направляющие миграцию краевого эпителия, с другой стороны, для миграции эпителиальным клеткам необходима влажная гладкая поверхность. Повторная эпителизация тоже является сложным процессом, в основе которого лежат усиление митоза в базальном слое эпидермиса и миграция новых эпителиальных клеток от края раны.

 

Митоз и миграция

 

Метаболически активные клетки базального слоя, способные участвовать в процессе заживления ран, по-видимому, обладают неограниченным потенциалом митотического деления, который в нормальных условиях подавляется тканеспецифическими ингибиторами, так называемыми кейлонами, но в случае повреждения проявляется в полную меру своих сил.

Таким образом, если после повреждения эпителия внеклеточный уровень кейлонов резко падает в результате потери многочисленных кейлонопро-дуцирующих клеток в области раны, проявляется соответственно высокая митотическая активность клеток базального слоя и запускается необходимый для закрытия дефекта процесс клеточного размножения.

У миграции клеток тоже есть свои особенности.

В то время как при физиологическом созревании эпидермиса клетки мигрируют из базального слоя к поверхности кожи, репаративное замещение клеток происходит путем перемещения клеток в горизонтальном направлении в сторону противоположного края раны.

Эпителизация, идущая от края раны, начинается немедленно с момента нарушения целости эпидермиса.

Оторванные друг от друга эпителиальные клетки за счет активных амебоидных движений, напоминающих движения одноклеточных, ползут навстречу друг другу, пытаясь закрыть разрыв.

Однако это удается только в случае поверхностных ран.

При всех других ранениях кожи миграция эпителия края раны связана с заполнением тканевого дефекта грануляционной тканью, так как клетки эпителия не проявляют никакой тенденции спускаться в углубление или раневой кратер - они могут ползти только по ровной, плоской поверхности.

Миграция расположенных на краю клеток идет не равномерно, а этапами, вероятно связанными с состоянием грануляции в ране.

За первоначальным нарастанием краевого эпителия следует фаза утолщения исходного однослойного эпителия за счет надвигания клеток друг на друга.

С этого момента, быстро становящиеся многослойными эпителиальные покрытия становятся более прочными и плотными.

Особенности реэпителизации

По схеме физиологической регенерации заживают только поверхностные ссадины кожи, регенерат при этом является совершенно полноценным и не отличающимся от исходной ткани.

При других кожных ранах, как уже указано выше, возникшая потеря тканей замещается за счет миграции клеток от края раны и от сохранившихся остатков кожи.

Результат такой повторной эпителизации не является полноценной заменой кожи, он представляет собой тонкую, бедную сосудами замещающую ткань, в которой отсутствуют существенные компоненты кожи, такие как железы и пигментные клетки, она не обладает и некоторыми важными свойствами кожи, например достаточным богатством нервных окончаний.

Схематическое изображение повторной эпителизации, происходящей за счет клеточного деления и клеточной миграции.

Клетки эпителия ползут навстречу друг другу по гладкой поверхности эпителиальной ткани.

Когда дефект закрыт, клетки эпителия наползают друг на друга, так что эпителиальный покров становится более прочным.

Роль эпителиальных γδТ-лимфоцитов тканях в раневых заживлениях.

В отличие от αβТ-лимфоцитов, составляющих 90% иммунных клеток и выполняющих функцию «найти и уничтожить», большинство γδТ -лимфоцитов не попадают в кровь. Они являются основным иммунным компонентом кожи, легких и кишечника, где защищают эпителий от повреждений и инфекций.

Механизм, при помощи которого γδТ - лимфоциты ускоряют процессы заживления поврежденного эпителия следующий. Оказалось, что кератиноциты при повреждении клетки экспрессируют образование антигена, который распознается γδТ - лимфоцитами.

При этом запускается процесс морфологических изменений самих иммунных клеток и переход их в режим массового производства факторов роста, которые связываются с кератиноцитами и другими клетками эпителия, ускоряя их размножение и, таким образом, приводя к ликвидации повреждения тканей. Сами γδТ - лимфоциты при этом также усиленно делятся, что дополнительно ускоряет процесс.

Ученым удалось выделить молекулу, являющуюся ко-стимулятором для активации γδТ-лимфоцитов — соединительную адгезивную молекулу JAML (junctionaladhesionmolecule), которая связываясь с CAR-рецепторами (coxsackieandadenovirusreceptor) поврежденных кератиноцитов, запускает процесс полной активации γδТ-лимфоцитов.

Активированные γδТ-лимфоцитов продуцируют цитокин- фактор роста кератиноцитов(ФРК).

Блокирование JAML-CAR-взаимодействия приводило к нарушению активации γδТ-лимфоцитов и последующих процессов заживления повреждения.

 

Миграцию регулирует ряд факторов, как эндотелиального, так и лейкоцитарного происхождения

Миграция лейкоцитов в очаг воспаления зависит от присутствия молекул адгезии на поверхности как эндотелия, так и лейкоцитов, от подвижности самих клеток и от наличия хемотаксических агентов.

 

 

МОЛЕКУЛЫ МЕЖКЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ

Молекулы межклеточной адгезии — это связан­ные с плазматической мембраной белки, которые обеспечивают механическое взаимодействие клеток друг с другом.

Это молекулы, про­низывающие мембрану и присоединенные к ци-тоскелету; с их помощью клетки при движении могут подтягиваться к другим клеткам или пере­мещаться по внеклеточному матриксу.

Во многих случаях отдельная молекула межклеточной адге­зии способна взаимодействовать не с одним, а с несколькими лигандами, для чего служат разные, участки связывания.

Молекулы адгезий -адгезины.

 

Основными адгезивными молекулами являются: адгезинысуперсемейства иммуноглобулинов, интегрины, селектины и адрессины.

интегрины.

1. LFA-1 (отангл. Lymphocytefunction-associatedantigen 1).

Экспрессируются на поверхностиT- и B-лимфоцитов, макрофагов и нейтрофилов.

LFA-1 известен как α_Lβ₂интегрин -гетеродимерныймембранный белок состоящий из альфа цепи αL и бета цепи β2, обозначается как CD11.

 

2. LPAM-1 (от англ.lymphocyte Peyer'spatch (пейеровы бляшки) adhesionmolecule 1) - α4β7 интегрин на Т-лимфоцитах кишечника обладающий сродством к адрессину MadCAM, который спонтанно экспрессируется на эндотелии сосудов кишечника.

 

3. VLA-4 (от англ. VeryLateAntigen-4) - α₄β₁интегрин на мембранах

лейкоцитов.

 

адгезинысуперсемейства иммуноглобулинов.

1. ICAM-1 (от англ. intercellularadhesionmolecula -1) и ICAM-2 экспрессируются, в основном,на мембранахэндотелиальных клеток, а также и лейкоцитов.

ICAM-1 обозначается как CD54. При стимуляции цитокинами IL-1 и TNF-α, экспрессия ICAM-1 на цитоплазматической мембране резко увеличивается.

ICAM-1 является лигандоминтегринового рецептора LFA-1, обнаруживаемого на лейкоцитах, которые при активации связываются с эндотелием посредством комплекса ICAM-1/LFA-1 и проникают в ткань.

ICAM-2 обозначается как CD102, связывется с LFA-1 (т.е.CD11) лейкоцитов.

2. VCAM-I молекула адгезии сосу­дистого эндотелия I типа (от англ. vascularcellularadhesionmolecula-l), связывается с

-α_Lβ₂интегрином (LFA-1) на мембранах некоторых лимфоцитов,

- α₄β₁интегрином или же VLA-4 (англ. VeryLateAntigen-4) намембранах

лейкоцитов.

 

 

3.Адрессины

MAdCAM-l (от от англ. mucosaladressin САМ-1) молекула адгезии ВЭВ (высокоэндотелиальныевенулы) лимфоидных образований в слизи­стых оболочках, названная ранее адрессином1 типа.

Связываются с L-селектинами на мембранах лейкоцитов и тромбоцитов.

 

Селектины.

1. Е-селектин.

2. Р-селектин.

3. L-селектин.

Е- и Р-селектины, экспрессируются на акти­вированных эндотелиоцитах, т.е. в очагах воспаления и связываются с групповыми антигенами системы Льюис, ко­торые присутствует на лейкоцитах многих субпо­пуляций. В результате этого связывания движе­ние лейкоцитов с током крови прекращается.

L-селектин экспрессируеется на эндоте­лииоцитах, тромбоцитах и некоторых типах лейкоцитов связывается с MAdCAM-l.

 

Инвазии лейкоцитов в интиму сосудов способствуют многие факторы: экспрессия адгезионных молекул как на лейкоцитах, так и на эндотелии, активность хемокинов, обеспечивающих миграцию лейкоцитов в очаг воспаления и их взаимодействие с эндотелием, а также окисление и захват пассивно мигрирующего у стенок сосуда липопротеина.

Миграция лейкоцитов в интиму сосудов происходит поэтапно.

На начальной стадии на повреждённом эндотелии усиливается экспрессия селектинов, что влияет на «прилипание» лейкоцитов к эндотелию и их перемещение вдоль сосудистой стенки.

Затем под действием хемокинов (IL-8 и MCP-1) активизируются лейкоцитарныеинтегрины на нейтрофилах (CD11b) и на Т-лимфоцитах (CD49d).

Интегрины способствуют пролонгированному контакту лейкоцитов с сосудистым эндотелием.

Последний этап характеризуется в миграции лейкоцитов между клетками эндотелия.

Четыре механизма для усиления связывания лейкоци­тов с эндотелием. 1. Многие лейкоциты обладают внутренними запасами молекул адгезии, которые мо­гут быстро доставять ся на поверхность. 2. Эндотелиальные клетки в очагах воспаления способны син­тезировать молекулы межклеточной адгезии denovo. 3. В результате активации клеток возможно возраста­ние аффинности связывания, например LFA-1. 4. Пе­рераспределение молекул адгезии на клеточной по­верхности приводит к образованию высокоавидных участков связывания. В реальных условиях клетки од­новременно используют несколько механизмов и пос­ле первоначального межклеточного взаимодействия аффинность связывания молекул адгезии может су­щественно изменяться. А. Ройт и др.ИММУНОЛОГИЯ,«Мир», 2000