Ювенильной системной склеродермии (2007)

 

БОЛЬШОЙ КРИТЕРИЙ (обязательный): Проксимальный склероз/индурация кожи
МАЛЫЕ КРИТЕРИИ
Поражение кожи	Склеродактилия
Периферические сосуды	синдром Рейно дигитальные язвы кончиков пальцев типичные изменения при капилляроскопии
Поражение ЖКТ	дисфагия гастро-эзофагеальный рефлюкс
Вовлечение сердца	аритмия сердечная недостаточность
Почечные проявления	острый склеродермический криз вновь начавшаяся артериальная гипертензия
Респираторный тракт	лёгочный фиброз лёгочная гипертензия снижение диффузионной способности лёгких
Мышечно-скелетная система	крепитация сухожилий артрит миозит
Неврологические проявления	синдром карпального канала невропатии
Серологические маркёры	антинуклеарные антитела (АНФ) специфичные для ССД аутоантитела: антицентромерные, анти-топоизомераза-1 (ScI-70), антифибриллиновые, анти-РНК полимераза I и II

При наличии в клинике большого и двух малых критериев можно говорить о наличии ювенильной системной склеродермии. Специфичность критериев составляет 96%, чувствительность – 90%.

Дифференциальная диагностика проводится с СКВ, ЮРА, ЮДМ, диффузным эозинофильным фасциитом, склеродемой Бушке, склеромикседемой, паранеопластическим склеродермическим синдромом, синдромом Рейно.

Лечение. РЕЖИМ. Избегать психоэмоциональных нагрузок, воздействия холода (носить перчатки и тёплую одежду в прохладное время года), сократить пребывание на солнце. ДИЕТА. С учётом принимаемого лечения избегать нагрузки на печень (ограничением жирного, жаренного, газированных напитков, копчённостей). Избегать употребления кофе, курения, назначения сосудосуживающих препаратов.

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ. При лечении СД с первых дней используются используют антифиброзные препараты (купренил, мадекасол, лидаза, кетотифен, колхицин).

Д – пеницилламин (купренил) назначают, постепенно увеличивая дозу с 50 мг в сутки до 600-750 мг в сутки, после достижения эффекта переходят на поддерживающие дозы 5-8 мг/кг в сутки, длительно. Д-пенициламин – комплексообразующее соединение, которое оказывает влияние на различные звенья иммунной системы (ослабляет представление антигенов клеткам, тормозит Т-хелперную функцию, тормозит хемотаксис нейтрофилов и выделение ферментов из их лизосом, усиливает функцию макрофагов), а также обладает способностью нарушать синтез коллагена, расщепляя перекрёстные связи между вновь образующимися молекулами тропоколлагена (предотвращает избыточное образование коллагена III типа), образуя комплексные соединения с медью и цинком (удаляет из организма медь, активирует коллагеназу и потом усиливает распад коллагена). Д-пеницилинамин является антогонистом пиридоксина (витамина В6). При применении Д-пеницилинамина возможны побочные эффекты: диспепсические нарушения, афтозный стоматит, редко кожные высыпания, алопеция, гепатит, холестаз, панкреатит, нефропатия, интерстициальный пневмонит, эозинофилия, цитопения и др.

Колхицин (таб. по 0,002) дается в начальной дозе 0,5 мг в сутки с постепенным наращиванием и приемом 5-10 мг в неделю в течение 1-2 лет.

Мадекассол содержит азиатикозид – основной активный компонент южноафриканского растения Centellaasiatica. Мадекассол подавляет синтез коллагена и компонентов основного вещества субстанции, замедляет процессы фиброзирования, регулирует процессы заживления. Применяется внутрь в виде таблеток (при системной и распространённой склеродермии) и наружно в виде мазей, кремов (на очаги поражения 2 раза в день в течение 3-6 месяцев).

Метотрексат в дозе 10 мг/м2 в неделю в течение 12 месяцев.

Глюкокортикоиды используются при системной склеродермии в дозе 1 – 1,5 мг/кг в сутки. При лечении сидрома Рейно используют сосудорасширяющие препараты: пентоксифиллин, никотиновая кислота, нифедипин

При неэффективности нифедипина, при активных дигитальных язвах применяют препараты простагландинов (илопрост, алпростадил); алпростадил в дозе 1-20 нг/кг/мин в/в в 2 приёма через инфузомат со скоростью 50-75 мл/час, не менее 2-х часов. Длительность терапии составляет 14 дней, затем дозу снижают до 3 нг/кг/час в течение 3-х дней и отменяют. Алпростадил оказывает выраженное сосудорасширяющее действие на уровне артериол, прекапиллярных сфинктеров, мышечных артериол, антиагрегантное и ангипротекторное, улучшает микроциркуляцию и периферическое кровообращение.

Применяют также низкомолекулярные гепарины (фраксипарин, эноксопарин, фрагмин). Дипиридамол 2,5 мг/кг в сутки.

Применяются комплекс витаминов: витамины В_6, А, Е, С.

В лечение склеродермии широко используют физиотерапевтические методы: электрофорез с лидазой, парафиновые аппликации на склеродермические очаги, массаж.

ЮВЕНИЛЬНЫЙ ДЕРМАТОМИОЗИТ

Ювенильный дерматомиозит (ЮДМ) – системное негнойное воспалительное заболевание скелетной и гладкой мускулатуры и кожи с типичными кожными высыпаниями. В ¼ случаев заболевание ограничивается мышечной системой (полимиозит).

Распространенность ЮДМ составляет 4 на 100.000 детей в возрасте до 17 лет. Болеют все возрастные группы (пик приходится на возраст от 4 лет до 10 лет лет), чаще болеют девочки (соотношение девочек и мальчиков 1,5:1,0).

Этиология не установлена. Имеются данные о взаимосвязи ЮДМ с энтеровирусами (Коксаки, ЕСНО), вирусами гриппа, парагриппа, гепатита В и токсоплазмой. Предполагается возможная генетическая предрасположенность – выявлены ассоциации ЮДМ с антигеном HLADQA1 (59-100%) и TNF-308A–аллелем и их корреляция с миозитспецифическими антителами (АТ). Предрасположенность к заболеванию реализуется в комплексе с конституциональными (высокий порог стигматизации, частота гипермобильного синдрома) и средовыми (инфекционными, эндокринными) факторами.

Патогенез. Полагают, что вирус может оказывать прямое повреждающее действие на мышечную ткань, действовать через иммунный ответ к вирусным антигенам, находящимся на поверхности мышечных волокон, через механизм антигенной мимикрии. Считают, что центральную роль в патогенезе ЮДМ играет иммунная васкулопатия. Прежде всего страдает эндотелий сосудов мелкого калибра (капилляров, венул и мелких артерий) в коже, мышцах, желудочно-кишечном тракте. При повреждении эндотелиальные клетки набухают и некротизируются, сужая, наряду с тромбозом, просвет сосудов, вызывая ишемию тканей.

Доказаны иммунные нарушения на клеточном и гуморальном уровнях: образование Мi-2 (антиядерные антитела – АТ) – в 20% случаев, АТ к мышечной ткани, сосудистой стенке; цитотоксических лимфоцитов и лимфокинов. По некоторым данным, миозитоспецифические АТ выявляются в активной фазе болезни и редко (в 1/3 случаев) при стихании активности. Итогом является развитие воспалительного и дегенеративного патологического процесса в мышцах, системного васкулита.

Классификация. Выделяют острое (10,8% случаев), подострое (83% случаев) и хроническое течение заболевания (6,2% случаев).

При остром течении тяжёлое состояние больного развивается за 3-6 недель: наблюдается катастрофически нарастающее генерализованное поражение поперечно-полосатой мускулатуры вплоть до полной обездвиженности, болевой отёчный синдром, висцериты, дисфагия и дизартрия. Отмечается общее тяжелое лихорадочно-токсическое состояние с разнообразными кожными высыпаниями. Причиной смертельного исхода обычно являются аспирационные пневмонии или легочно-сердечная недостаточность, обусловленная поражением легких или сердца. Прогноз улучшается при лечении большими дозами глюкокортикоидов (ГК).

При подостром течении клинические симптомы проявляются в течение 3 месяцев и более, отличается цикличностью, но все же неуклонно нарастают адинамия, поражение кожи и внутренних органов. На фоне применения ГК возможно выздоровление с сохранением выраженных амиотрофий, контрактур, кальцинозов, ухудшающих трудоспособность.

Хроническое течение является наиболее благоприятным, характеризуется постепенным началом и медленным прогрессированием; поражаются лишь отдельные группы мышц, в связи с чем, несмотря на значительное число обострений, общее состояние больных остается удовлетворительным, они длительно сохраняют работоспособность, этот тип течения также характеризуется гиперпигментацией, гиперкератозом, склонностью к развитию кальцинатов и контрактур.

Клиническая картина отличается многообразием, обусловленным генерализованным поражением микроциркуляторного русла, прогрессирующим воспалительно-некротическим процессом в поперечнополосатой и гладкой мускулатуре,прогрессирующей мышечной слабостью.При полиморфизме клинических симптомов ведущими при ЮДМ являются кожный и мышечный синдромы.

Поражение скелетных мышц. Кардинальным симптомом ДМ является различной степени выраженности симметричная слабость, боль, и плотный отёк проксимальных групп мышц конечностей и мышц туловища. Чаще всего поражаются мышцы плечевого и тазового поясов, сгибатели шеи и мышцы брюшного пресса.

Обычно родители начинают замечать, что у ребенка появляются затруднения в выполнении действий, которые ранее он выполнял без труда: подъем по лестнице, вставание с низкого стула, с постели, с горшка, с пола. Ребенку трудно сесть на пол из положения стоя, ему приходится опираться о стул или свои колени, чтобы поднять игрушку с пола. Прогрессирование приводит к тому, что ребенок плохо удерживает голову, не может самостоятельно одеться, причесать волосы. Часто родители считают эти симптомы проявлением общей слабости и не фиксируют внимание на них. При выраженной мышечной слабости ребенок часто не может оторвать голову или ногу от постели, сесть из положения лежа, в более тяжелых случаях – не может ходить. Вовлечение межреберных мышц и диафрагмы может привести к дыхательной недостаточности, а глоточной мускулатуры – к дисфагии и дисфонии.

Нередко пациенты предъявляют жалобы на мышечную боль. Боль может исходить из мышц, суставов, фасций, связок или сухожилий. Симптомы поражения мышц могут предшествовать кожным проявлениям.

Кожные изменения. Классическими кожными проявлениями ЮДМ являются симптом Готтрона и гелиотропная сыпь. Симптом Готтрона представляет собой эритематозные и иногда шелушащиеся кожные элементы, узелки и бляшки, возвышающиеся над разгибательными поверхностями суставов – межфаланговых, пястно-фаланговых, локтевых, коленных, голеностопных. Классическая гелиотропная сыпь представляет собой лиловые или эритематозные периорбитальные кожные высыпания на верхних веках и пространстве между верхним веком и бровью (симптом «лиловых очков»), часто в сочетании с периорбитальным отеком.Эритематозная сыпь может располагаться также на лице, на груди и шее, на верхней части спины и верхних отделах рук («симптом шали»), животе, ягодицах, бедрах, голенях. Ранним признаком заболевания могут быть изменения ногтевого ложа, такие как гиперемия околоногтевых валиков и разрастание кутикулы. Появляются трещины у углов глаз, носа. Кожные проявления могут предшествовать поражению мышц на год или более. Изолированный кожный синдром в дебюте встречается чаще, чем «мышечный» или «мышечно-кожный» дебют заболевания.

Кальциноз мягких тканей обычно возникает на 2-3 году заболевания, но возможен и на 5-8 и даже на 10-м году болезни. Чаще это проявление ЮДМ встречается в дошкольном возрасте, при непрерывно-рецидивирующем, волнообразном и хроническом течении. Кальциноз представляет собой отложение депозитов солей кальция (гидроксиапатитов) в коже, подкожно-жировой клетчатке, мышцах или межмышечных фасциях в виде единичных узелков, крупных опухолевидных образований, поверхностных бляшек или может быть распространенным. При поверхностном расположении кальцинатов возможна воспалительная реакция окружающих тканей, нагнаивание и отторжение их в виде крошковатых масс. Глубоко расположенные кальцинаты можно выявить только рентгенологически.

Поражение сердца. Системный мышечный процесс и системная васкулопатия обусловливают частое вовлечение в патологический процесс миокарда, хотя могут страдать все три оболочки сердца и коронарные сосуды, вплоть до развития инфаркта.Однако малая выраженность клинических симптомов и их неспецифичность объясняют трудность клинической диагностики кардита. В активный период у больных отмечаются тахикардия, приглушенность сердечных тонов, расширение границ сердца, нарушение сердечного ритма. При ЭХОКГ в случае миокардита выявляются расширение полостей сердца, утолщение стенок, снижение сократительной и насосной функций миокарда, при наличии перикардита – расслоение листков перикарда.

Поражение ЖКТ. Основной причиной поражения ЖКТ при ЮДМ является распространенный васкулит с развитием трофических расстройств, нарушением иннервации и поражением гладкой мускулатуры. Всегда тревожным в клинике ЮДМ бывает появление жалоб на боли в горле и по ходу пищевода, усиливающиеся при глотании, боли в животе, носящие нерезкий, разлитой характер. Болевой синдром в своей основе может иметь несколько причин. Наиболее серьезной является развитие эзофагита, гастродуоденита, энтероколита вследствие катарального воспаления или эрозивно-язвенного процесса. При этом могут наблюдаться незначительные или профузные кровотечения, возможны перфорации, приводящие к медиастиниту, перитониту, которые могут стать причиной смерти ребенка.

Другие клинические проявления. Помимо перечисленных выше общих симптомов (лихорадка, общая слабость), для ЮДМ характерна выраженная дистрофия вследствие общей тяжести заболевания, дистрофии и склероза мышц, атрофии подкожно-жировой клетчатки. При ЮДМ наблюдаются поражения слизистых оболочек полости рта, верхних дыхательных путей, конъюнктивы, влагалища.

Суставной синдром при ЮДМ может проявляться артралгиями, ограничением подвижности в суставах, утренней скованностью. Экссудативные изменения в суставах встречаются реже. Более типичным является формирование сухожильно-мышечных контрактур, чаще в лучезапястных, локтевых, тазобедренных и коленных суставах, которые при упорном проведении реабилитационнх мероприятий в ремиссии имеют возможность полной обратной динамики.

Поражение легких. Поражение респираторной системы встречается довольно часто и обусловлено вовлечение в процесс дыхательной мускулатуры с развитием дыхательной недостаточности и глоточных мышц с нарушением глотания и возможным развитием аспирационных пневмоний.

Нечасто встречается «антисинтетазный синдром», который характеризуется сезонностью, острым началом миозита, синдромом Рейно, «рукой механика» (гиперкератоз, шершавость и трещины кожи ладоней).

Осложнения: инфицирование и нагноение кальцинатов, некрозы кожи, аспирационная пневмония и асфиксия вследствие аспирации, дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность, желудочно-кишечные кровотечения и перфорация, остеопороз костей и позвоночника, вследствие этого компрессионные переломы и корешковый синдром.

Лабораторные и инструментальные данные. При остром течении выявляются признаки лабораторной активности (повышение СОЭ, лейкоцитоз), при подостром они могут отсутствовать.

В связи с поражением мышц в крови более чем в 50 раз увеличивается содержание миоспецифических ферментов (креатинфосфокиназы, g-глутаматаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы), свидетельством повышенного мышечного катаболизма является повышение концентрации мышечного креатинина. Антинуклеарный фактор (АНФ) выявляется у 50-80% пациентов в титре 1:40 – 1:80. В мочевом осадке обнаруживается изменения при вовлечении в процесс почек.

При электромиографии пораженных мышц описывается повышенная мышечная возбудимость, снижение амплитуды и укорочения продолжительности потенциалов действия мышечных волокон, спонтанной активности в виде фибрилляций (признаки миозита).

Для уточнения диагноза возможно проведение биопсии мышц (дельтовидной или бедерной четырехглавой) с выявлением характерных патоморфологических изменений (воспалительные и дегенеративные).

Диагноз ЮДМ устанавливают на основании развития у ребенка до 16 лет типичного клинического симптомокомплекса (параорбитальная гелиотропная сыпь с фиолетовым оттенком, признак Готтрона, выраженная слабость и отёк в проксимальных группах мыщц конечностей).

Общепринятыми считаются диагностические критерии, предложенные Bohan и Peter (1975), пересмотренные и дополненные Tahimoto и соавт. (1995). В соответствии с данной классификацией для диагноза ЮДМ необходимы как минимум один из кожных критериев в сочетании с 4 из критериев полимиозита.

Диагностические критерии ЮДМ и полимиозита (Tahimoto и соавт., 1995):

Кожные критерии:

1. Гелиотропная сыпь (красно-фиолетовая отечная эритема на верхних веках)

2. Признак Готтрона (красно-фиолетовая атрофическая эритема над разгибательными поверхностями суставов пальцев, локтями и коленями)

3. эритема разгибательной поверхности суставов

Критерии полимиозита:

1. Слабость проксимальных мышц верхних и нижних конечностей не менее 1 месяца, в сочетании с дисфагией / поражением дыхательной мускулатуры или при их отсутствии.

2. Миалгии (пальпаторные или спонтанные) при отсутствии нарушений чувствительности.

3. Значительное повышение в крови уровня креатинфосфокиназы или альдолазы в сыворотке крови при отсутствии других причин.

4. Положительные Jo-I - антитела (гистидил –тРНК-синтетаза)

5. Дегенеративные изменения мышечных волокон при биопсии (воспалительная инфильтрация скелетных мышц с дегенерацией или некрозом, активный фагоцитоз, активная регенерация).

6. Недеструктивный артрит или артралгии.

7. Системные признаки воспаления (повышение температуры выше 37ºС, повышение уровня СРБ или СОЭ)

8. Миогенные изменения на ЭМГ (короткая продолжительность, полифазные потенциалы моторных единиц со спонтанными фибрилляционными потенциалами.

Диагноз дерматомиозит может быть установлен при наличии как миниум 1 из кожных признаков в сочетании с 4 критериями полимиозита.

Аналогичные критерии приводит Н.П. Шабалов (2001):

1. Классическая дерматомиозитная сыпь (основной критерий).

2. Симметричная проксимальная мышечная слабость.

3. Повышение уровня мышечных энзимов в сыворотке крови.

4. Электромиографические находки, характерные для ЮДМ.

5. Типичные для ЮДМ находки в мышечных биоптатах (мышечная биопсия проводится только при отсутствии 2-го, 3-го или 4-го признаков).

Для постановки диагноза требуется наличие основного критерия (характерной сыпи) в сочетании с любым из 3-х других критериев.

Дифференциальный диагноз. Проводится с ювенильным полимиозитом, инфекционным миозитом, нейромышечными заболеваниями и миопатиями (миодистрофия Дюшена), миозитами и миопатиями при других системных заболеваниях, вторичных дерматополимиозитах при онкологических заболеваниях.

Лечение. РЕЖИМщадящий. Ограничение двигательного режима, исключить психоэмоциональные нагрузки и инсоляции.

ДИЕТА с ограничением углеводов, жиров, с ограничением жаренного, копчённостей. Пища должна быть богатой кальцием и витамином D и белками.

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ. Медикаментозное лечение начинают с глюкокортикоидов (преднизолон) в дозе 1 – 1,5 мг/кг в сутки, в течение 1-2 месяцев. После получения клинического эффекта начинают медленно снижать до поддерживающей дозы 0,2- 0,3 мг/кг в сутки. Снижение проводят индивидуально, придерживаясь следующе схемы: первые 2,5 – 5 мг снижают по 1,25 в течение 7-10 дней, затем по 1,25 1 раз в 2-4 недели и через 6 месяцев доза преднизолона должна быть не ниже 0,5 мг/кг и через 12 месяцев не ниже 0,25 мг/кг в сутки. При первоначально высоких дозах первые снижения дозы проводят более интенсивно.

При высокой активности проводят пульс-терапию метилпреднизолоном в дозе 10 – 15 мг/кг в/в капельно на физ. растворе в течение 3-5 дней (ежедневно или через день). Эффективность пульс-терапии повышается при сочетании с сеансами плазмофереза (3-5 сеансов ежедневно или через день)

Метотрексат является препаратом выбора в дозе 10 – 15 мг/м² поверхности тела, длительность – 2-3 года до достижения стойкой клинико-лабораторной ремиссии.

При интерстициальном поражении лёгких препаратами выбора являются циклофосфан в дозе 10-15 мг/кг в месяц в/в в течение года, после достижения клинико-лабораторной ремиссии 1 раз в 3 месяца, далее 1 раз в 6 месяцев; циклоспорин А в дозе 3 – 5 мг/кг в сутки с переходом в дальнейшем на поддерживающие дозы 2 – 2,5 мг/кг в сутки в течение 2 – 3 лет.

Азатиоприн в дозе 1,5- 3 мг/кг в сутки, в течение 2-3 лет до достижения стойкой клинико-лабораторной ремиссии.

При высокой активности и инфекционных осложнениях в комплексе с другими препаратами можно применить иммуноглобулин человеческий нормальный в дозе 1-2 г/кг.

При неэффективности лечения глюкокортикоидами и иммунодепрессантами, высокой активности применяют генно-инженерные биологические препараты – ритуксимаб в дозе 375 мг/м² поверхности тела 1 раз в неделю, в течение 4-х последовательных недель. Повторный курс проводят через 22 – 24 недели после первого введения.

Для улучшения микроциркуляторного русла применяются сосудорасширяющие препараты, антиагреганты, антикоагулянты, антигипоксанты. Пентоксифиллин в дозе 20 мг/кг в сутки на 2 приёма. Вначале в/в капельно 12-14 дней, после перорально в течение 6-12 месяцев (показанием являются кожные проявления). Дипиридамол в дозе 5 мг/кг в 2 – 3 приёма в сутки не менее 12 месяцев (показания – кожные проявления). Актовегин в дозе 10-20 мл/сутки в течение 14-15 суток, в/в или в/м.

При тромботических осложнениях применяют никомолекулярные гепарины (эноксопарин и др.).

При лечении ДМ (появлении кальцинатов) используют ксидифон. Ксидифон относится к классу дифосфоновых комплесообразующих соединений, обладающих свойствами регулировать обмен кальция в организме. Применяется в виде 2% раствора из расчёта 10 мг/кг/сут за 30 минут до еды 1-2 раза в день в течение от 2 недель до 3 месяцев. Можно применять местно в виде электрофореза, аппликаций, кремов и мазей. Длительное применение ксидифона у детей полезно сочетать с периодическим (по 1 месяцу через 2 месяца) назначением витамина Е, физиологических доз витамина D (короткими курсами) и препаратов, содержащих магний (панангин, аспаркам).