Ацидотические механизмы повреждения клетки

Ацидотические механизмы повреждения клетки связаны с увеличением концентрации Н⁺ в клетке (т.е. развитием внутриклеточного ацидоза).

 

Основные механизмы развития ацидоза:

1). Избыточное поступление ионов Н⁺ в клетку из внеклеточной среды

Причины: декомпенсированный ацидоз (газовый и/или негазовый).

 

2). Избыточное образование кислых продуктов в самой клетке

Причины:

ü активация гликолиза (молочная кислота);

ü нарушение цикла Кребса (три- и дикарбоновые кислоты);

ü гидролитическое расщепление фосфолипидов клеточных мембран (жирные кислоты, фосфорная кислота);

ü усиленный распад свободных адениновых нуклеотидов (фосфорная кислота).

 

3). Нарушение связывания ионов Н⁺

Причины: недостаточность буферных систем клетки.

 

4). Нарушение выведения ионов Н⁺ из клетки

Причины:

ü недостаточность Na⁺/ К⁺-обменного механизма мембраны;

ü местные расстройства кровообращения.

 

Последствия ацидоза клетки:

ü нарушение функциональных свойств белков (ферментов, сократительных и др.) в результате изменений их молекул;

ü активация лизосомальных гидролитических ферментов;

ü повышение проницаемости клеточных мембран вследствии изменения жидкостного состояния мембранных липидов.

Протеиновые механизмы повреждения клетки

Протеиновые механизмы повреждения клетки включают в себя:

ü ингибирование ферментов (обратимое и необратимое);

ü денатурацию – т.е. нарушение строения белковых молекул в результате изменений вторичной и третичной структуры белка, обусловленных разравом нековалентных связей;

ü протеолиз, осуществляющийся под воздействием лизосомальных гидролитических ферментов (катепсинов) и Са ²⁺ -активируемых протеаз.

Нуклеиновые механизмы повреждения клетки

Нуклеиновые механизмы повреждения клетки включают нарушения 3-х процессов: репликации ДНК, транскрипции и трансляции.

Последствия: патологические митозы.

 

Повреждение исполнительного аппарата клетки

(повреждение на субклеточном уровне)

 

Повреждение ядра

 

Типовые последствия повреждения ядра

Повреждение клеточного ядра вызывает несколько типовых защитных реакций (рис. 8):

ü активация репаразной системы (синтеза различных видов РНК, белков) и апоптоза поврежденной клетки;

ü активация репликации ДНК (метилирования и АДФ-рибозилирования) и стимуляция митотической активности;

ü экспрессия аварийных генетических программ;

ü мутации.

Однако каждый из этих механизмов сочетает как защитные так и вторичные повреждающие эффекты.

 

Аварийные генетические программы клетки

В поврежденных клеточных ядрах происходит включение целого ряда аварийных генетических программ, считывание которых в нормальных условиях отсутствует или минимально.

К ним относят:

ü гены белков теплового шока (БТШ);

ü немедленные гены предранней реакции (НГПР);

ü антионкогены;

ü гены-индукторы запрограммированной клеточной гибели;

ü антиген стареющих и поврежденных клеток (АСК).

 

А) Белки теплового шока

БТШ – фактор неспецифической клеточной реактивности, индуцируется при повреждении клетки и взаимодействуя с микротрубочками и микрофиламентами стабилизируют цитоскелет, повышая устойчивость клеток к механическому повреждению, денатурации и коагуляции цитоплазматических белков, гипоксии, предохраняют клетку от апоптоза, некроза и аутолиза.

С возрастом способность клеток генерировать БТШ снижается (один из возможных механизмов клеточного старения).

Б) Немедленные гены предранней реакции (нгпр)

НГПР – активаторы клеточной пролиферации: подготавливают клетку к репаративным процессам при повреждении, регулируют рост клеток и их апоптоз в эмбриогенезе, участвуют в процессах опухолевого роста.

В) Антионкогены (гены – опухолевые супрессоры)

Антионкогены останавливают митотический цикл в мутировавших клетках, что запускает рапаразные механизмы или апоптоз клеток с поврежденной ДНК.

Г) Антиген стареющих и поврежденных клеток

АСК является частью механизма запрограммированного устранения клеток, которые исчерпали свой генетический ресурс вследствие изнашивания или повреждения.

 

 

Рис. 8 – типовые последствия повреждения клеточного ядра

 

Мутации

Мутации - стойкое изменение структуры ДНК, не запрограммированное в геноме.

Агенты, вызывающие образование мутаций, называются мутагенами:

ü физические (ИО, УФЛ);

ü химические (веществава с большой внутренней энергией связи, модификаторы и аналоги основной ДНК);

ü биологические (бактерии, токсины, вирусы).

 

Существуют агенты, модифицирующие эффекты мутагенов:

ü комутагены – факторы, потенцирующие действие мутагенов;

ü десмутагены – химические соединения, уменьшающие активность мутагенов;

ü антимутагены – вещества, ослабляющие действие мутагенов.

 

Классификация мутаций

(по степени структурных изменений генома)

1. Геномные мутации – изменение числа хромосом без их структурных изменений:

а) полиплоидия – кратное повышение числа хромосом;

б) анеуплоидия – кратное уменьшение числа хромосом;

2. Хромосомные мутации (аномалии) – структурные перестройки хромосом (выявляются при световой микроскопии):

а) делеция – потеря участка хромосомы;

б) дубликация – удвоение участка хромосомы;

в) инверсия – поворот участка хромосомы на 180°;

г) транслокация – перемещение участка хромосомы;

3. Генные (точечные) мутации – минимальные, касающиеся отдельных нуклеотидов, изменения в молекуле ДНК, не выявляемые при свето-вой микроскопии:

а) транзиции - замена пурина на пурин (А-Г);

б) трансверсии – замена пурина на пиримидин (А, Г на Т, Ц) или пиримидина на пурин (Т, Ц на А, Г).

В зависимости от локализации различают мутации соматических и половых клеток.

Следствием мутации соматических клеток могут явиться:

ü активация механизмов канцерогенеза;

ü стимуляция процессов клеточного старения;

ü изменение антигенной структуры клеток;

ü прекращение синтеза или синтез измененного белка;

ü гибель клетки.

Мутация половых половых клеток приводит к развитию наследственных патологий.