Лечение и мониторинг осложнений ПГПТ

……

8. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА………………….

9. РАК ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ…………………………

10. ПГПТ И БЕРЕМЕННОСТЬ……………………………

11. МОДЕЛИ ПАЦИЕНТА…………………..

КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ОКАЗАНИЯ КАЧЕСТВА МЕДИЦИСНКОЙ

 

ПОМОЩИ………………..

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ………………………………

 

 

РАБОЧАЯ ГРУППА:

 

Руководители:

 

Дедов И.И., академик РАН, Москва Мельниченко Г.А., академик РАН, Москва

 

 

Авторы текста:

 

Мокрышева Н.Г., д.м.н., Москва Рожинская Л.Я., д.м.н., профессор, Москва Кузнецов Н.С., д.м.н., профессор, Москва Егшатян Л.В., к.м.н., Москва Мамедова Е.О., Москва Пигарова Е.А, к.м.н., Москва Липатенкова А.К., Москва Крупинова Ю. А.

 

ЭКСПЕРТЫ, ПРИНИМАВШИЕ УЧАСТИЕ В ОБСУЖДЕНИИ И

 

ОДОБРЕНИИ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ:

 

Анциферов М.Б.

 

Ильин А.В.

 

Древаль А.В.

 

Мкртумян А.М.

 

Дзеранова Л.К.……….

 

Пржиялковская Е.Г.

 

Доскина Е.В.

 

Слепцов И.В.

 

Региональные эндокринологоги – кто пришлет дополнения и замечания, а также участники обсуждения проекта 19 мая 2016 г.

 

РЕЦЕНЗЕНТЫ:

 

Маркина Н.В., к.м.н., Москва Ким И.В.., к.м.н.

 

 

Список сокращений

 

25(OH)D – 25-гидроксивитамин D, кальцидиол

1,25(OH)2D – 1,25-гидроксивитамин D, кальцитриол

ВГПТ – вторичный гиперпаратиреоз

КТ – компьютерная томография

МСКТ – мультиспиральная компьютерная томография

МПК – минеральная плотность кости

МРТ – магнитно-резонансная томография

МЭН – синдром множественных эндокринных неоплазий

НЛ – нефролитиаз

нПГПТ – нормокальциемический вариант ПГПТ

ОЩЖ – околощитовидная железа

ПГПТ – первичный гиперпаратиреоз

ПТГ – паратиреоидный гормон, паратгормон

ПТЭ - паратиреоидэктомия

ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

СМЭР – селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов

ТГПТ – третичный гиперпаратиреоз

УЗИ – ультразвуковое исследование

ЩЖ – щитовидная железа

ЩФ – щелочная фосфатаза

CaSR – кальций-чувствительный рецептор

DEXA – двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, остеоденситометрия

FHH – семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (familiar hypocalciuric hypercalcemia)

PTHrP – пептид, родственный паратиреоидному гормону (PTH related peptide)

UCCR – соотношение экскреции кальция/креатинина в суточной моче

 

 

I. ВВЕДЕНИЕ

Клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи пациентам с первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ) составлены в соответствии с требованиями о разработке клинических рекомендаций медицинскими профессиональными некоммерческими организациями в соответствии с частью 2 статьи 76 Федерального закона от 21.11.2011г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» в соответствии с методическими рекомендациями, опубликованными в результате совещания с главными внештатными специалистами МЗ под председательством Первого заместителя Министра здравоохранения Российской Федерации Каграманяна ИН,

состоявшегося 16.03.2016 в МЗ РФ.

Клинические рекомендации основаны на доказательном клиническом опыте, описывающем действия врача, по диагностике, дифференциальной диагностике, лечению, реабилитации пациентов с ПГПТ

Клинические рекомендации предназначены для эндокринологов, а также могут быть полезны ревматологам, ортопедам-травматологам, терапевтам и врачам общей практики, нефрологам, урологам, гастроэнтерологам и врачам других специальностей, к которым обращаются пациенты с разнообразными симптомами ПГПТ, характерными и для других заболеваний костной системы, почек, желудочного-кишечного тракта (ЖКТ). Медицинским работникам следует придерживаться данных рекомендаций в процессе принятия клинических решений.

В то же время, рекомендации не заменяют личную ответственность медицинских работников при принятии клинических решений с учетом индивидуальных особенностей пациентов и их пожеланий.

МЕТОДОЛОГИЯ ФОРМИРОВАНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Основой для настоящих клинических рекомендаций послужили имеющиеся консенсусы и рекомендации: материалы консенсусной группы по первичному гиперпаратиреозу: «Руководство по диагностике и лечению асимптомной формы первичного гиперпаратиреоза» ‒ 2009 и 2014 гг. [1,2]; медицинское руководство для клинической практики по метаболическим заболеваниям скелета и нарушениям минерального обмена Американского общества по изучению костных и минеральных нарушений (American Society for Bone and Mineral Research) ‒ 2013 г.[3]; Руководство по болезням околощитовидных желез [4] «Алгоритмы обследования и лечения пациентов в эндокринологии, часть II. Гиперпаратиреоз» ‒ 2009 г, Россия [5], а также результаты научных работ по данному вопросу в Российской Федерации.

 

Описание метода валидизации рекомендаций:

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами. Экспертов просили прокомментировать, в том числе, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался и вносимые в результате этого изменения регистрировались в рекомендациях.

Проект клинических рекомендаций был размещен на сайте ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ и на сайте РАЭ 12.05.2016 и представлен на обсуждение широкому кругу специалистов в рамках научно-практической конференции 19.05.2016 «ИННОВАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ЭНДОКРИНОЛОГИИ: ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСТЕОПОРОЗА И ДРУГИХ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ СКЕЛЕТА» на базе ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ, улица Дмитрия Ульянова, 11, Москва, 19-20 мая 2016 года.

Таким образом, проект клинических рекомендаций обсуждался среди специалистов профессорско-преподавательского состава, организаторов здравоохранения в области эндокринологии и практических врачей, занимающихся проблемами гиперпаратиреоза.

Методы, использованные для сбора /селекции доказательств: поиск в электронной базе данных по ключевым словам. Оценка качества и релевантности найденных источников (Аgree).

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств: доказательной базой для рекомендаций являлись публикации, вошедшие в Кохрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE, e-library. Глубина поиска составляла 10 лет ввиду наличия двух редакций пересмотра консесуса 2002 г. международных клинических рекомендаций по диагностике, ведению и лечению мягких форм ПГПТ (2008 и 2014 гг), публикации практических руководств по ПГПТ в 2012 и 2013 гг. При включении в клинические рекомендации конкретных медицинских методик профилактики, диагностики, лечения и реабилитации указывался уровень убедительности доказательств, целесообразности их применения с учетом унифицированной шкалы оценки качества доказательств и силы рекомендаций применения медицинских технологий GRADE (используется по рекомендации МЗ РФ при сотрудничестве с Американским Колледжом врачей American College of Physicians: уровень доказательств (A-D), сила рекомендаций (1,2).

Уровни доказательности и классы рекомендации.

 

Уровень	Источник доказательств
А (высокий)	Крайне маловероятно, что будущие исследования изменят рекомендации (Проспективные рандомизированный клинические исследования (РКИ) с достаточной статистической мощностью для искомого результата. Мета-анализы РКИ).
B (средний)	Будущие исследования могут несколько изменить нашу уверенность в рекомендации, есть некоторая вероятность, что рекомендация изменится вследствие дальнейших исследований (Проспективные рандомизированные исследования с ограниченным количеством данных, мета-анализы исследований с небольшим количеством пациентов, хорошо организованное проспективное исследование когорты. Проспективные диагностические исследования. Хорошо организованные исследования «случай-контроль».
С (низкий)	Будущие исследования с высокой вероятностью повлияют на рекомендацию или полностью изменят эффект (Нерандомизированные контролируемые исследования. Исследования с недостаточным контролем. Ретроспективные или наблюдательные исследования. Серия клинических наблюдений.)
D (очень низкий)	Рекомендация очень ненадежна (Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные)

 

Сила рекомендации	Описание	Расшифровка
1. Мы рекомендуем	Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация уровня доказательности А, показывающая значительное превосходство пользы над риском). Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация B уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском).	Метод/терапия первой линии; может быть рекомендована большинству пациентов. Метод/терапия второй линии; либо, при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений.
2. Мы предлагаем	Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация уровня доказательности C, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или нет убедительных данных, ни о пользе, ни о риске. Отсутствие убедительных публикаций A, B или C уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском.	Нет возражений против данного метода/терапии или рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов. Рекомендация основана на мнении экспертов, нуждается в проведении исследований.

 

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств: д оказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE, e-library. Глубина поиска составляла до 10 лет. Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств: консенсус экспертов. Оценка значимости в соответствии с уровнями доказательности и классами рекомендаций (прилагаются).

Методы, использованные для анализа доказательств: обзоры опубликованных мета-анализов. Систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств: При отборе публикаций как потенциальных источников доказательств. Использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в её валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из неё рекомендаций.

Методологическое изучение базируется на нескольких ключевых вопросах, которые сфокусированы на тех особенностях дизайна исследования, которые оказывают существенное влияние на доказательность и приемлемость результатов и выводов. Эти ключевые вопросы могут варьировать в зависимости от типов исследований и применяемых вопросников (материалов), используемых для стандартизации процесса оценки публикаций.

Особое внимание уделялась анализу материалов, оригинальных статей, мета-анализов, обзоров, изданных позднее 2006 года.

На процессе оценки, несомненно, может сказываться и субъективный фактор. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т.е. по меньшей мере двумя независимыми членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценке обсуждались уже всей группой в полном составе. При невозможности достижения консенсуса привлекался независимый эксперт.

Таблицы доказательств: Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций: консенсус экспертов.

Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points – GPPs): Рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Экономический анализ: Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались

ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) (код по МКБ-10 Е 21.0) –эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ) при верхне-нормальном или повышенном уровне кальция крови вследствие первичной патологии околощитовидных желез (ОЩЖ). ПГПТ проявляется многосимптомной клинической картиной, вовлекающей в патологический процесс различные органы и системы, что приводит к существенному снижению качества жизни, инвалидизации пациентов, повышенному риску преждевременной смерти.

Эпидемиологические исследования, проведённые в странах Западной Европы и Северной Америки, показали, что ПГПТ занимает третье место по распространенности среди эндокринных заболеваний после сахарного диабета и патологии щитовидной железы. Заболевание может развиваться в любом возрасте, (распространенность в популяции 1%), но чаще болеют лица старше 55 лет (2%). Большинство пациентов составляют женщины в постменопаузе с развитием заболевания в течение первого десятилетия после наступления менопаузы. Соотношение мужчин и женщин – 1:3. Ежегодная заболеваемость варьирует от 0,4 – 18,8 случаев на 10000 чел. в зависимости от качества диспансерного обслуживания [6-12].

В Российской Федерации широкомасштабных эпидемиологических исследований не проводилось, но в пилотном проекте выявлена в целом низкая распространенность ПГПТ (по базе данных ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ распространенность по Москве – 0,003%, 79 заболеваемость 6,8 человек на 1 млн. чел.), что не соответствует частоте гиперкальциемии (более 3%), обнаруженной по данным пилотного скрининга уровня кальция среди взрослого населения [13,14]. По данным пилотного проекта манифестные формы ПГПТ составляли 67%, а мягкие – 33%, в то время как в странах Европы, Северной Америки уже к 2004 г. частота манифестных форм была не более 20% [15].

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

ПГПТ в 80-85% случаев обусловлен солитарной аденомой околощитовидной железы (ОЩЖ), в 10-15 % случаев – гиперплазией нескольких/всех ОЩЖ; в 1-5% – раком ОЩЖ.

В 90-95% случаев ПГПТ является спорадическим, около 5% случаев ПГПТ – наследственный и возникает, либо как изолированная форма, либо в сочетании с другими клиническими проявлениями. Для ПГПТ в рамках наследственных заболеваний характерно множественное поражение ОЩЖ [4,10-12]. – см. раздел 8.

КЛАССИФИКАЦИЯ

В зависимости от степени выраженности клинических симптомов различают мягкую и манифестную формы [5].

Мягкая форма.

Асимптомная форма ПГПТ характеризуется отсутствием клинических проявлений, наличием только неспецифических жалоб. Выявляется при лабораторных исследованиях, когда случайно обнаруживают умеренное повышение концентрации кальция крови и ПТГ.

Малосимптомная форма характеризуется умеренной выраженностью костных нарушений (остеопения, отсутствие низкотравматических переломов) и неспецифических жалоб на фоне умеренно повышенного содержания кальция и ПТГ.

Манифестная форма характеризуется яркой клинической картиной костных и/или висцеральных нарушений, риском развития гиперкальциемического криза. В зависимости от спектра поражения различных систем и органов выделяют: костную, висцеральную и смешанную формы.

Костная (остеопороз, гиперпаратиреоидная остеодистрофия, переломы);

Висцеральная (с преимущественным поражением почек, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы);

Смешанная – сочетание костной и висцеральных форм.

Не выделена Почечная форма ПГПТ! Висцеральная выделена не сомвем правильно! Смешанная форма включает в себя висцеропатические, сердечно-сосудистые, желудочно-кишечные и другие проявления!

С практической точки зрения целесообразным видится использование клинической классификации, предложенной А.П. Калининым (1992) (Комиссаренко И.В. и соавт., 2002), наиболее глубоко исследовавшим проблему в СССР и России.

I. Клиническая форма

II. Cубклинический вариант болезни.

Клинический вариант:

- почечная форма;

- костная форма;

- смешанная форма (включая висцеро-патические, сердечно-сосудистые, желудочно-кишечные и другие проявле­ния).

Гиперкальциемический криз – осложнение тяжелого ПГПТ,возникающее в результате резкого повышения содержания кальция крови (более 3,5 моль/л) [16]. Развитие криза может провоцироваться инфекционным заболеванием, возникновением переломов, длительной иммобилизацией, беременностью, приемом антацидных средств.

 

Нормокальциемический вариант ПГПТ (нПГПТ)

 

С 2008 г. впервые ввели термин нПГПТ и подтвердили существование нПГПТ, наряду с гиперкальциемическим. В 2014 г. опубликована впервые классификация ПГПТ, где выделяют 3 формы заболевания: манифестная (симптоматическая), асимптомная (мягкая) и нормокальциемическая [17].

Диагностическими критериями нормокальциемического варианта ПГПТ являются постоянно нормальные показатели общего и ионизированного кальция (с поправкой на альбумин) за весь период наблюдения при повышенном уровне ПТГ. Для подтверждения диагноза показано минимум двукратное определение общего и ионизированного кальция, ПТГ минимум дважды в интервале 3-6 мес. Необходимо отметить, что нПГПТ может проявляться как клиническими признаками (манифестная форма), так и в виде мягкой (асимптомной) формы

 

 

 

 

Рис. 2. Классификация ПГПТ