Классификация острых лейкозов.

FAB-классификация острых лейкозов (Франко-Америко- Британская классификация)

Острые нелимфобластные лейкозы (70% от всех ОЛ)

М1 – острый миелобластный лейкоз

М2 – острый миелобластный лейкоз с частичным созреванием

М3 – острый промиелоцитарный лейкоз

М4 – острый миеломонобластный лейкоз

М5 – острый монобласттный лейкоз

М7 – острый мегакариобластный лейкоз

М0 – острый ранний миелобластный лейкоз

Острые лимфобластные лейкозы (30% всех ОЛ)

Т-клеточный ОЛЛ

В-клеточный ОЛЛ

Дебют заболевания при остром лейкозе может быть острым или скрытым, когда за несколько недель или месяцев до манифестации лейкоза появляются его предвестники: утомляемость, боли в костях, субфебрилитет. В анализах крови в этот период может обнаруживаться лейкопения с лимфоцитозом или умеренный немотивированный лейкоцитоз (9-10х1012/л) с палочкоядерным сдвигом влево, иногда единичные метамиелоциты и миелоциты.

Основные клинические синдромы острого лейкоза:

· Интоксикационный (лихорадка, слабость и др.)

· Пролиферативный (гепато- и спленомегалия, лимфоденопатия, кожный лейкемиды)

· Анемический

· Геморрагический

· Нейролейкоза

· Инфекционных осложнений

Манифестация острого лейкоза может проявляться лихорадкой, бледностью, головными болями и головокружениями, геморрагическими проявлениями (носовые, маточные, желудочно-кишечные кровотечения, кожные геморрагии). Гепатомегалия и спленомегалия выражены умеренно. Выраженная лимфоденопатия в общем не характерна для острого лейкоза у взрослых, чаще встречается у детей. Язвенно-некротические поражения полости рта, миндалин, гипертрофические гингивиты встречаются у 30% больных.

Температура может быть нормальной, субфебрильной или фебрильной. Гипертермию связывают как с присоединением инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой), так и с продукцией бластными клетками пирогенных веществ.

При осмотре можно выявить бледность кожи, конъюнктивы и слизистых оболочек, геморрагии на коже и слизистых. В отдельных случаях обнаруживают лейкемиды: багрово-цианотические округлые образования, возвышающиеся над поверхностью кожи. При пальпации обнаруживают увеличение лимфатических узлов(непостоянно), гепато- и спленомегалию (непостоянно). В случаях развития нейролейкоза появляются симптомы поражения ЦНС и мозговых оболочек: головные боли, тошнота, рвота, заторможенность, положительный симптом Керинга, ригидность затылочных мышц, нарушения функции нервов, парезы. Неврологические проявления могут быть связаны и с геморрагическим инсультом, как проявлением геморрагического синдрома. Описаны случаи, острого живота при геморрагиях в органы брюшной полости.

Геморрагический синдром особенно характерен для острого промиелоцитарного лейкоза.

Разнообразные инфекционные проявления связаны с иммунодефицитными состояниями при лейкозе и варьируют от локальных инфекций до тяжелых (пневмонии, сепсис). Клинические синдромы встречаются в различных сочетаниях.

В течение острого лейкоза выделяют:

1) I период – дебют заболевания или манифестация

2) II период – ремиссия

3) III период – рецидивы

Полная клинико-лабораторная ремиссия соответствует отсутствию выраженности клинической симптоматики, в костном мозге обнаруживают не более 5% бластных клеток при нормальном состоянии других ростков гемопоэза, и отсутствии экстрамедуллярных очагов кроветворения. Рецидив острого лейкоза – появление в костном мозге более 10% бластных клеток, либо внекостномозговых поражений.

Диагностика острого лейкоза требует обязательного лабораторного и инструментального обследования. В периферической крови (ОАК) может быть анемия различной степени выраженности. Количество лейкоцитов может быть нормальным, пониженным или повышенным. Характерным, хотя и не постоянным, признаком острого лейкоза считают лейкоцитоз и появление бластных клеток (бластов) более 30%, хотя это непостоянный признак. Количество тромбоцитов нормальное, пониженное или повышенное. В пунктате костного мозга – миелограмме – обнаруживают более 30% бластных клеток (30% «порог»), сужение гранулоцитопоэза, эриитропоэза и мегакариоцитопоэза.

Верификация типов и подтипов острого лейкоза осуществляется с

помощью дополнительных методик.

Цитохимическое исследование:

· Для миелоидных вариантов характерны положительные реакции бластных клеток на миелопероксидазу

· ШИК-реакция на гликоген в клетках миелоидного ряда диффузного вида, в лимфоидные – гранулярного вида

· Реакция на альфанафтилэкстеразу положительна в клетках моноцитарного ряда

Цитогенетические исследования позволяют выявить различные хромосомные аномалии при остром лейкозе.

Иммунологическое фенотипирование проводят в необходимых случаях для определения вариантов острого лейкоза, с помощью наборов моноклональных антител выявляют на поверхности и в цитоплазме гемопоэтических клеток специфические антигены, сгруппированные в так называемые кластеры.

Лечение.

Цель терапии острого лейкоза – эрадикация опухолевых клеток и восстановление нормального гемопоэза. Подозрение на острый лейкоз является показанием для немедленной консультации гематолога и госпитализации в специализированный стационар.

Основные виды лечения острого лейкоза:

· Химиотерапия

· Лучевая терапия

· Трансплантация костного мозга и стволовых клеток

· Профилактика и лечение осложнений

· Вспомогательная терапия

Общие мероприятия заключаются в обеспечении строгого гигиенического и противоэпидемического режима. Лидирующим видом лечения лейкоза в настоящее время является полихимиотерапия. Разработаны различные схемы (протоколы) лечения. В процессе лечения выделяют следующие этапы:

1. индукция ремиссии

2. консолидация ремиссии

3. профилактика нейролейкемии

4. лечение в ремиссию и постиндукционная терапия

Первый этап – индукция ремиссии – направлены на достижение ремиссии. В случае достижения ремиссии переходят ко второму этапу – консолидации (закрепления) ремиссии, для чего повторяют индукционную схему или применяют более агрессивные схемы.

В период ремиссии используют постоянные низкодозные схемы реиндукции. Основные группы противолейкозных препаратов:

1. глюкокортикостероиды

2. антиметаболиты: 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, метотрекстат – циклоспецифические, вступают в конкурентные отношения с метаболитами, с предшественниками нуклеиновых кислот.

3. цитозин – арабинозид (цитозар) – антикистаболит, блокирует синтез

ДНК- циклоспецифичен.

4. растительные алкалоиды, антимитотические средства – винкристин,

винбластин – нециклоспецифичны

5. алкилирующие средства – циклофосфан – нециклоспецифичен

6. производные нитромочевины – циклоспецифичны, ингибируют рост

лейкозных клеток

7. противоопухолевые антибиотики (даунорубиуин, рубиномицин,

адреномицин) – ингибируют рост лейкозных клеток, подавляя синтез ДНК, РНК.

8.ферменты (L-аспирагиназа, этапозид)

9. анракиноины (митоксантрон, амсакрин) – фазовонеспецифичны.

В процессе химиотерапии важно соблюдать принцип дозы интенсивности (четкое выполнение требований протокола лечения), использовать комбинированную цитостатическую с целью повышения ее эффективности.

В процессе цитостатической терапии возможно развитие цитостатической болезни осложнений цитостатической терапии. Так, винкристин оказывает нейротоксическое действие, вызывает аллергию; рубомицин обладает нефротоксичностью. Цитостатическая болезнь характеризуется общим угнетением кроветворения, развитием энтеропатии, гепатита, кардиомиопатии, пневмопатии, поражением интерстиция почек мочевой кислотой. Поэтому цитостатическую терапию проводят под тщательным клинико- гематологическим контролем.

Одной из самых эффективных программ лечения острого нелимфобластного лейкоза считают схему «7+3» (ежедневное введение цитарабина в течение 7 дней и даунорубицина в первые 3 дня).

Особенностью лечения промиелоцитарного лейкоза является использование производного ретиноидной кислоты третионина, что в сочетании с цитостатиками улучшило прогноз.

Обязательным компонентом программ лечения ОЛЛ является профилактика нейролептиками, которая заключается в интратекальном введении химиопрепаратов (метотрексанта, циторабина, дексаметазона) и рентгеновского облучения черепа. Профилактика нейролептиками должна начинаться сразу в период индукции ремиссии.

Вопрос о трансплантации костного мозга стволовых клеток рассматривается индивидуально. Существуют аутологичная трансплантация, когда костный мозг самого больного заготавливается в период полной клинико-гематологической ремиссии, и аллогенная трансплантация от чисто совместимого (лучше родственного) донора. Существуют возрастные ограничения не старше 45-50 лет, учитываются соматический и психологический статус больного. ТКМ – весьма сложная и дорогостоящая операция. Оптимальными сроками для ТКМ при ОНЛЛ считают период первой клинико-гематологической ремиссии, при ОЛЛ – также вторая и последующие ремиссии. В период приживления трансплантата и восстановления гемопоэза (первые 2-3 недели) больные очень чувствительны к инфекции, возможны летальные исходы несмотря на все превентивные меры. Другим серьезным осложнением ТКМ является острая реакция «трансплантат против хозяина», которая возникает в 30% всех случаев аллогенной ТКМ, смертность при которой достигает 50%. Основные мероприятия вспомогательной терапии заключается в проведении инфузионной терапии – переливания эритроцитарной и тромбоцитарной массы, коррекции метаболических нарушений.

Первичная профилактика лейкозов, как и других опухолей окончательно не разработана. Однако, несомненно положительное значение здорового образа жизни, отказ от курения, ограничения необоснованного приема медикаментов и ограничение с потенциально канцерогенными веществами.

Вторичная профилактика. Больные лейкозом должны находиться под постоянным наблюдением гематолога. Необходимо разъяснить больному необходимость приема цитостатических препаратов, информировать о возможных побочных эффектах терапии и неблагоприятном прогнозе при отказе от лечения.

Соблюдение строго санитарно-гигиенического режима (мытье рук, гигиена полости рта, чистое нательное и постельное белье) способствуют предотвращению инфекционных осложнений. Следует ограничить инвазивные инструментальные исследования, проводить профилактическую санацию полости рта. Исключаются инсоляция, светолечение, воздействие токов высокой частоты. В ремиссию общий анализ крови – 1 раз в 2-3 месяца, общий анализ мочи 1 раз в 3-6 месяцев, билирубин, трансаминазы, остаточный азот сыворотки крови исследуются 2 раза в год. Стернальная пункция 1 раз в 3-4 месяца. Осмотр узких специалистов: ЛОР – 2 раза в год, стоматолог – 2 раза в год, окулист – 1 раз в 3 месяца, невропатолог – по показаниям.

Прогноз при остром лейкозе остается серьезным.

Хронический миелолейкоз

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - злокачественное миелопролиферативное заболевание, носящее клоновый характер и развивающееся из ранних предшественниц миелопоэза, морфологическим субстратом которого являются преимущественно созревающие и зрелые лейкемические гранулоциты, в основном нейтрофилы.

Распространенность ХМЛ составляет 1 на 100 тыс. населения в год (около 700 новых случаев ежегодно). Пик приходится на возраст 40 - 60 лет; у детей ХМЛ встречается крайне редко.

Единственный известный предрасполагающий фактор - радиоактивное облучение (доказательство — увеличение числа случаев ХМЛ в Хиросиме и Нагасаки после действия атомной бомбы).

В клиническом течении XMJI выделяют три фазы: хроническую, прогрессирующую (развивающегося обострения) и терминальную (бластный криз).

В начале заболевания больных беспокоит преходящее недомогание, слабость, потливость. Позднее жалобы быстро прогрессируют, появляется ранняя, к середине дня, утомляемость, субфебрильная температура, боль в костях, чувство тяжести в левом и правом подреберьях, сердцебиение, обильные кровотечения после удаления зуба или других мелких хирургических вмешательств.

При сборе анамнеза обращают внимание на возраст больного (средний возраст больных в момент выявления ХМЛ составляет 45 лет), контакт с канцерогенными химическими веществами, воздействие ионизирующей радиации; наследственный фактор. Нередко за 1-2 года до начала заболевания в анализах крови выявлялся сдвиг лейкоцитарной формулы влево, не имевший видимых причин.

В начале заболевания состояние больного - удовлетворительное, сознание - ясное. Позднее состояние ухудшается. Кожные покровы, видимые слизистые оболочки - бледные, на коже имеются петехии, кровоподтеки, гематомы. Лимфатические узлы в начальных стадиях заболевания, не увеличены, в поздних - плотные и безболезненные. Кости и суставы при отсутствии артритов и/или периостальных инфильтратов, не изменены.

Больные ХМЛ склонны к воспалительным заболеваниям дыхательных путей, развитию пневмоний.

В результате частичной лейкемоидной инфильтрации слизистых оболочек и подслизистого слоя желудка и кишечника могут выявляться боли при пальпации живота, жалобы на понос, отрыжку и отсутствие аппетита.

Для хронического миелолейкоза характерным является резкое увеличение селезенки и печени, при пальпации которых может отмечаться болезненность (миелопролиферативный синдром).

В периферической крови обнаруживаются следующие изменения:

высокое содержание лейкоцитов (30 - 400 • 10⁹/л), гранулоциты на всех стадиях созревания, властные клетки - до 10%;

количество эритроцитов и гемоглобина может быть снижено, морфология эритроцитов обычно нормальная, иногда обнаруживаются’ незрелые эритроциты;

возможно повышение содержания тромбоцитов (300 - 6000 *10⁹/л).

В костном мозге:

повышение клеточности за счет лейкоцитов, находящихся на разных стадиях созревания - миелоидная гиперплазия;

содержание предшественников эритроцитов относительно снижено;

мегакариоциты (предшественники тромбоцитов) многочисленны, но уменьшены в размерах.

Большое значение для диагностики ХМЛ, особенно на начальном этапе заболевания, имеет обнаружение Ph’ (филадельфийской) хромосомы в гранулоцитах, моноцитах, эритро — и мегакариоцитах костного мозга (следует помнить о вариантах ХМЛ без Ph’ — хромосомы).

Предвидеть приближение бластного криза помогают появление признаков резистентности к химиотерапии и изменение криологического профиля лейкозных клеток. Клинически эта стадия проявляется лавинообразным нарастание симптоматики (анемического, геморрагического, миелопролиферативного синдромов). Заболевание приобретает черты фатального острого лейкоза. К крови на фоне лейкоцитоза со сдвигом влево до бластов, но без лейкемического провала, выраженная анемия, тромбоцитопения.

Лечение ХМЛ определяется стадией заболевания. В случаях слабовыраженных клинико-гематологических проявлений хронической стадии рекомендуют полноценное питание, регулярное диспансерное наблюдение. При наличии лейкоцитоза проводят первичносдерживающую терапию а-интерфероном, гидроксимочевивой, миелосаном, миелобромолом. При определенных условиях возможно проведение ауто- или аллогенной трансплантации костного мозга. Лучевая терапия может быть назначена в качестве первичного лечения главным образом в тех случаях, когда основным клиническим симптомом является спленомегалия.

При лечении прогрессирующей стадии ХМЛ используют программы химиотерапии. Лечение бластного криза проводят с использованием тех же программ полихимиотерапии, как при остром миелобластном лейкозе.

Хронический лимфолекоз

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) это неопластический процесс первично возникающий в костном мозге в результате опухолевой трансформации клетки-предшественницы лимфопоэза.

Морфологическим субстратом заболевания являются клетки, внешне напоминающие зрелые лимфоциты.

По среднегодовым показателям заболеваемости ХЛЛ занимает второе место после острых лейкозов. Болеют в основном лица старше 50 лет, мужчины болеют в два раза чаще, чем женщины. В детском и юношеском возрасте заболевание встречается крайне редко.

Большинство случаев ХЛЛ составляет В-клеточная форма. На долю Т- клеточной формы приходится около 5% от всех случаев ХЛЛ. ХЛЛ относится к медленно прогрессирующим опухолям. Постепенно колонизируя костный мозг, опухоль вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, что со временем приводит к развитию недостаточности костномозгового кроветворения. Кроме того, при ХЛЛ нередко наблюдаются аутоиммунные цитопении, связанные с образованием антител к кроветворным клеткам. Увеличение лимфатических узлов при ХЛЛ обычно происходит медленно, но со временем их увеличение может приводить к сдавлению близлежащих органов и нарушению функции этих органов.

 

Клиника

На протяжении нескольких лет заболевание может протекать бессимптомно. Лишь выявление лимфоцитоза при исследовании клеточного состава периферической крови может привлечь внимание врача.

Лимфатические узлы увеличиваются постепенно. Обычно в первую очередь увеличиваются шейные и подмышечные лимфоузлы. В последующем процесс может распространиться практически на любую группу лимфоузлов.

По мере увеличения опухолевой массы возникают общие для многих неоплазий неспецифические явления: слабость, быстрая утомляемость, снижение массы тела, потливость. Нередко у больных ХЛЛ имеется "лимфопролиферативная триада": немотивированный кожный зуд, повышенная потливость, плохая переносимость укусов; кровососущих насекомых.

Для больных ХЛЛ характерна повышенная восприимчивость к инфекции. Инфекционные осложнения являются одним из основных факторов, ухудшающих качество жизни больных, а зачастую именно инфекционные осложнения лимитируют продолжительность жизни больных ХЛЛ. Бактериальные агенты чаще всего поражают дыхатальную-систему и мочевыводящие пути. Для ХЛЛ, так же как и. для других В-клеточных злокачественных опухолей, характерно присоединение инфекции вызванной вирусами герпеса. Герпетическая инфекция достаточно часто сопровождается выраженным болевым синдромом, доставляющим тяжелые страдания больному.

Дефект противоопухолевого иммунитета; является причиной повышенной склонности больных ХЛЛ к развитию второй опухоли. Поэтому диспансеризация больных ХЛЛ требует повышенного внимания в плане появления дополнительных неоплазий.

Картина периферической крови при ХЛЛ на начальном этапе заболевания обычно представлена только лимфоцитозом. Абсолютное количество лимфоцитов с течением времени увеличивается. На более поздних этапах заболевания появляется нормохромная анемия и/или тромбоцитопения. Развитие аутоиммунной анемии или тромбоцитопении проявляется быстрым снижением количества соответствующих клеток в периферической крови.

Как уже отмечалось, зачастую первое представление о ХЛЛ складывается на основании случайно выполненного исследования состава периферической крови. Также часто отправной точкой для диагностического поиска является обнаружение увеличенных лимфатических узлов. Подход к правильному диагнозу облегчается сочетанием лимфоаденопатии с лимфоцитозом периферической крови. Морфологическое исследование костного мозга разрешает диагностическую задачу.

Диагностическими критериями ХЛЛ является сочетание двух признаков:

количество лимфоцитов в периферической крови равно или более 15,0х10⁹/л;

количество лимфоцитов в костном мозге равно или более 40%.

Разграничение В- и Т- вариантов ХЛЛ возможно на основании данных

иммунофенотипирования опухолевых клеток.

В течение ХЛЛ выделяют три стадии (Binet et al., 1981). Стадии обозначаются буквами А, В и С.

Стадия А. Анемия и тромбоцитопения отсутствуют (гемоглобин равен или более 100 г/л; количество тромбоцитов равно или более 100,0х10⁹/л). Процесс захватывает менее трех из пяти зон: печень, селезенка, шея, подмышечные впадины, пах. Одностороннее или двухстороннее увеличение лимфатических узлов в любой из трех последних зон засчитывается как распространение процесса в пределах одной зоны.

Стадия В. Анемия и тромбоцитопения отсутствуют. Процесс распространяется на три и более зоны.

Стадия С. Анемия (гемоглобин ниже 100 г/л) и/или тромбоцитопения (ниже 100,0x107л), независимо от распространения процесса по зонам.

Наиболее часто приходится дифференцировать ХЛЛ от других лимфопролиферативных заболеваний (лимфом) с лейкемизацией. При отсутствии лейкемизации костный мозг у больных лимфомой интактен и не отличается по клеточному составу от нормального. В ряде случаев у больных зрелоклеточной лимфомой в костном мозге может быть реактивный лимфоцитоз, однако последний не достигает диагностического уровня для ХЛЛ. В сложных случаях гистологическое исследование костного мозга позволяет выявить характер роста опухолевых клеток в костном мозге присущий только ХЛЛ и не встречающийся при лимфомах.

Лечение больных ХЛЛ зависит от стадии заболевания. На стадии А больные не нуждаются в проведении специальной химиотерапии. В этот период больным, как правило, проводится профилактика и лечение инфекционных осложнений и другая симптоматическая терапия.

Показанием к началу химиотерапии является переход заболевания в стадию В или наступление любого из следующих событий:

Признаки недостаточности костного мозга - анемия, нейтропеиия или тромбоцитопения.

Развитие аутоиммунной гемолитической анемии или аутоиммунной тромбоцитопении.

Наличие спленомегапии, вызывающей клиническую симптоматику или сопровождающуюся гиперспленизмом.

Симптомы поражения лимфатических узлов, кожи или других тканей.

Обычно в этот период используется монотерапия хлорбутином в дозе 0,1- 0,2 мг/кг один раз в неделю. Следует учесть, что доза и кратность приема препарата часто зависит от индивидуальных особенностей больного.

Присоединение глюкокортикоидов целесообразно в случае развития аутоиммунных процессов.

На стадии С проводится полихимиотерапия включающая комбинацию как правило трех препаратов - циклофосфана, винкристина и преднизолона.

ХЛЛ является достаточно медленнотекущим заболеванием. Длительность жизни больных может варьировать от 1 - 2 лет до 10-20 лет.