Лейкоцитарная (нейтрофильная) фаза воспаления

Сначала к месту повреждения устремляются нейтрофилы, которые на следующей стадии воспалительной реакции сменяются моноцитами благодарясекретируемым нейтрофилами хемокинам, точками приложения которыхявляются моноциты/макрофаги. Участие нейтрофилов в воспалении выражается в процессах выброса клеток из костного мозга в кровяное русло,краевого стояния и эмиграции из сосудов, движении к месту повреждения, образовании лейкоцитарного вала, фагоцитозе, лизосомальнойсекреции и аутолизе.

Ключевая роль в хематтракции лейкоцитов принадлежит ИЛ-8, синтез которого усиливается благодаря паракринному действию ИЛ-1 и ФНОα наместные макрофаги. Также ИЛ-1 и ФНОα стимулируют на поверхности эндотелиоцитов и нейтрофилов экспрессию адгезивных молекул. В норменейтрофилы конститутивно экспрессируют на своей поверхности молекулы L-селектина, что позволяет им замедлять движение по капиллярам и начинатьпроцесс так называемого «роллинга» вдоль активированного эндотелия в зонеочага воспаления. Перекатывание и снижение подвижности нейтрофиловнуждаются не только в конституциональной экспрессии L-селектина на этихклетках, но также в индуцированной экспрессии вначале Р-, а затем Еселектинов на активированных клетках эндотелия. Секретируемый в зоне воспаления ИЛ-8 связывается со специфическими рецепторами на нейтрофилах, что приводит к перераспределению молекул L-селектина на мембране (шеддинг) для обеспечения более плотного контакта с эндотелием, а также экспрессии на поверхности нейтрофилов β-интегринов, приводящих к прочной адгезии клеток к эндотелию. При этом L-селектин сбрасывается с поверхности лейкоцитов, а β-интегрины прочно прикрепляются к иммуноглобулиноподобным адгезивным молекулам эндотелия (ICAM) иадгезивным молекулам клеток сосудов (VCAM). Фактор активациитромбоцитов (ФАТ), гистамин также способствуют адгезии и хемотаксисунейтрофилов.

За счет взаимодействия молекул адгезии нейтрофилов и эндотелиоцитов происходит полная остановка роллинга, распластывание нейтрофилов наэндотелии, а вслед за этим – проникновение этих клеток через эндотелий вткани и дальнейшее движение в направлении хемоаттрактанта. Эмиграциянейтрофилов из сосудов в воспаленную ткань происходит межэндотелиально,начинается через 2 часа и достигает максимальной интенсивности к 12 часампосле повреждения.

Хемотаксис нейтрофилов в очаг воспаления происходит посредством амебоидных движений, зигзагообразно со сменой направления каждые 20минут и скоростью 20–40 мкм в минуту. Известно множество хемоаттрактантов для нейтрофилов: ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-8 и другие цитокины,фракции комплемента, иммуноглобулины, продукты распада клеток, биогенныеамины, микроорганизмы и многие другие.

Взаимодействуя друг с другом через комплементарные адгезивные «встречные рецепторы», нейтрофилы иммобилизуются и плотно упаковываются в очаге воспаления, образуя лейкоцитарный вал, адгезия нейтрофилов в котором усиливается под действием продуктов секрециипоявляющихся макрофагов (ИЛ-1, др.).

В очаге воспаления нейтрофилы осуществляют фагоцитоз воспалительного агента и девитализированных тканей. Первичный контактфагоцитов с воспалительным агентом, предшествующий захвату последнего,происходит посредством их мембранных рецепторов к Fс-фрагменту антител(захват опсонизированных бактерий) и рецепторов к компонентам комплемента. Связывание флогогена с рецепторами нейтрофилов приводит кперестройке цитоскелета, формированию псевдоподий и их замыканию вокругагента по типу «застежки» с образованием фагосомы. Далее формируется фаголизосома путем слияния лизосомальных гранул сфагоцитарными вакуолями и начинается уничтожение и перевариваниевоспалительного агента. Набор ферментов у нейтрофилов является недостаточным для завершенного фагоцитоза, в результате чего клетки секретируют содержимое гранул во внешнюю среду, а сами погибаютвследствие аутолиза.

В очаге воспаления активирующее действие ИЛ-1, ИЛ-8 и других провоспалительных цитокинов на нейтрофилы выражается развитием респираторного взрыва, стимуляцией дегрануляции, индукцией синтеза исекреции лизосомальных ферментов, лейкотриенов, усилением фагоцитоза.

Одним из проявлений функциональной активности нейтрофилов является респираторный взрыв, который развивается при взаимодействии клеток собъектами фагоцитоза и определяется синтезом активных форм кислорода.

Практически сразу после контакта с флогогеном наблюдается резкое повышение потребления фагоцитом кислорода, активируется метаболизм сусилением анаэробного гликолиза, пентозофосфатного пути. Ключевым ферментом в респираторном взрыве является НАДФ-оксидаза. В процессереспираторного взрыва внутрь фагосомы выбрасываются активные метаболитыкислорода, обладающие высоким окислительным потенциалом и мощнойбактерицидной активностью.

Активированные нейтрофилы самостоятельно синтезируют и продуцируют цитокины: ИЛ-1, ИЛ-6, др. – которые участвуют в кооперативном взаимодействии клеток фагоцитарной системы, действуя паракринно на макрофаги, аутокринно – на нейтрофилы. Продукты стимулированныхнейтрофилов влияют на бласттрансформацию лимфоцитов, вызываютдегрануляцию тучных клеток, активируют комплемент и кинины и др.

Цитокины определяют функциональную кооперацию клеток при реализации имибиологической реакции воспаления; при этом кооперацияклеток может быть как позитивная, так и негативная. Негативное действие нафункции нейтрофилов оказывает противовоспалительный цитокин ИЛ-10,супрессирующий продукцию практически всех провоспалительных цитокинов.ИЛ-6 ингибирует синтез ИЛ-1, индуцирует апоптоз нейтрофилов, играет рольнегативного фактора в сети цитокиновой регуляции активности нейтрофилов.

Негативная регуляция миграции нейтрофилов в место проникновения патогена необходима в момент переключения нейтрофильной инфильтрации очагавоспаления на моноцитарно-макрофагальную.

Продолжительность лейкоцитарной фазы воспаления (время от момента внедрения повреждающего агента до начала массовой гибели нейтрофилов вочаге) при асептическом воспалении у млекопитающих составляет 12–24 часа.