Концентрирование в секреторных канальцах

• Из тока крови ИПП поступают вначале в печень, а затем достаточно быстро проникают через мембрану обкладочных клеток слизистой оболочки желудка

• ИПП в форме пролекарства являются слабыми основаниями, которые накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки в непосредственной близости от молекулы-мишени- протонной помпы.

• протонирование ИПП- одно из колец ИПП содержит атом азота и поэтому в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки легко присоединяет протон водорода.

• Выраженность способности присоединять протон водорода отличается у разных ИПП и определяется показателем рКа - уровень рН, при котром 50% ИПП находятся в протонированном состоянии. Для группы омепразола рКа составляет не более 4, у пантопрозола- равен 5. Таким образом, молекулы пантопрозола протонируются при более низком значении кислотности, т.е. при меньшей концентрации протонов водорода.

• При присоединении Н+ молекула ИПП приобретает положительный заряд, который не дает ей проникать через мембраны клеток.

• В результате ИПП быстро накапливается в наиболее кислой среде организма- секреторном канальце:через несколько минут после попадания ИПП в организм его концентрация в 1000 раз выше в секреторном канальце, чем в крови.

3. Активация ИПП

• показатель рКа определяет скорость активации и концентрирования препарата в секреторном канальце. Все ИПП быстро активируются при сильно кислой реакции среды (рН менее 3,0). При менее кислой среде (рН ~ 3,5-7,4) пантопразол с показателем рКа=5 значительно быстрее активируется, раньше других переходит в секреторные канальцы и начинает свое действие.
• циклизация ИПП- после протонирования в молекуле ИПП образуется четвертое кольцо- тетрациклический сульфенамид. Атом серы в молекуле ИПП становиться активным, т.е. способен взаимодействовать с с атомом серы белковой молекулы протновой помпы.

Образование необратимой ковалентной связи с протонной помпой

• Активированный ИПП имеет заряд, поэтому не способен проникать через мембраны и не покидает кислого компартмента внутри секреторных канальцев париетальной клетки.

• сульфенамидные производные образуют прочные ковалентные связи с SH-группами цистеина Н+,К+-АТФазы на поверхности апикальной мембраны париетальных клеток, обращенной в просвет желудочных желез. Также блокируются конформационные переходы фермента.

• Скорость ковалентной связи между ИПП и Н+,К+-АТФазой определяется показателем К50 - минимальной концентрацией препарата в секреторном канальце, при которой 50% прононных помп заблокировано. От этого показателя зависит выраженность и скорость наступления антисекреторно эффекта.

• В результате Н+,К+-АТФаза оказывается «выключенной из работы», т.е. она не способна пропускать через мембрану париетальной клетки поток протонов водорода, необходимых для синтеза соляной кислоты.

• Угнетение Н+,К+-АТФазы ИПП необратимо. Поэтому длительность действия ингибитора протонной помпы зависит от скорости синтеза новых молекул протонной помпы (в среднем 40 ч), от длительности циркуляции препарата в крови.

• При первом приеме ИПП антисекреторный эффект не бывает максимальным, так как не все молекулы Н+,К+-АТФазы активированы (встроены в секреторную мембрану) и частично могут находится в цитозоле.

• Полностью антисекреторный эффект ИПП реализуется, когда эти молекулы, а также вновь синтезированные помпы вступят во взаимодействие с последующими дозами препарата.

. Фармакокинетика

Препарат ИПП при попадании в ЖКТ при приеме внутрь всасывается в тонкой кишке и до поступления в кровоток подвергается метаболизму в печени.

Все ИПН, являясь слабыми основаниями, не стойки в кислой среде, так как быстро в ней инактивируются, а значит, особое значение приобретает лекарственная форма препарата. Для повышения стабильности ИПП при низких значениях рН и облегчения их всасывания в кишечнике используемые для перорального приема формы ИПП выпускаются в специальных оболочках:

· кислотоустойчивые оболочки MAPS, содержащих в себе специальные прессованные таблетки, состоящие из более чем 1000 кислотоустойчивых микрогранул - омепразол-МАПС, эзомепразол,

· кишечнорастворимые оболочки - рабепразол,

· капсулы -омепразол, лансопразол,

· капсулы, содержащие пеллеты до 0,5-1,5 мм -лансопразол.

До наступления антисекреторно эффекта ИПП необходимо время, за которое проглоченная больным таблетка или капсула достигнет тонкой кишки, где рН будет нейтральным или щелочным, таблетка или капсула растворится, препарат начнет всасываться и посредством кровотока попадет в канальцы париетальных клеток, где ИПН окажет свое фармакологическое действие. В результате абсорбции из тонкой кишки максимальная концентрация ИПП в плазме достигается быстро- через 1,5-2 ч после приема препарата внутрь.

Для ускорения антисекреторного эффекта существуют препараты для парентерального введения, применяемые в экстренных случаях или при нарушении акта глотания (омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол).