Первичная профилактика наследственных болезней

Человеческие популяции уже отягощены значительным грузом вредных мутаций[344]. Профилактика наследственных болезней является главной целью медицинской генетики[345].

В активации и инактивации мутагенов большую роль играют свободные радикалы, цитохром Р 450 (см. гл. 6), супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионтрансфераза [346].

Обусловленные спонтанным мутационным процессом наследственные болезни относятся к спорадическим случаям в семье[347]. Для заболеваний, формирующихся внутриутробно, больные родители составляют лишь 10-20%. Большая же их часть обусловлена вновь возникшими мутациями в поло­вых клетках здоровых родителей[348].

Спонтанный мутационный процесс на хромосомном и геномном уровне почти полностью обусловливает появление тяжелых форм хромосомных болезней[349].

Итак, профилактика наследственных болезней (доминантно наследуемых и хромосомных), являющихся следствием спонтанного мутационного процесса в зародышевых клетках, является очень серьезной проблемой. Однако определенных подходов к ее решению пока нет. Теоретически могут быть намечены два пути: либо уменьшение интенсивности спонтанного мутационного процесса путем антимутагенных воздействий (антимутагенез), либо пренатальная диагностика. Первый из этих подходов пока не может широко применяться.

Пренатальная (до рождения) диагностика спорадических случаев наследственных заболевавний требует обследования всех беременных для выявления всех таких болезней. Теоретически это возможно, а практически осуществимо пока в ограниченных масштабах[350]. Можно полагать, что будут обнаружены маркеры многих наследственных болезней в эмбриональном периоде, а это позволит разработать основы профилактики спорадических случаев путем прерывания беременности.

В организме человека может возникать и индуцированный мутационный процесс за счет воздействия химических, физических и биологических факторов среды. Естественно, индуцированный мутагенез приведет к повышению частоты наследственных болезней, а, следовательно, он должен быть полностью исключен с точки зрения профилактической медицины. Над этим вопросом работали и продолжают работать многие генетики и гигиенисты.

Хорошо известно, что под влиянием ионизирующих излучений, сотен химических веществ и некоторых биологических препаратов у всех организмов в соматических и зародышевых клетках возникают мутации. Многие супружеские пары, подвергающиеся воздействию вредных факторов производства, обращаются в медико-генетические консультации по поводу прогноза здоровья детей.

Педиатры и акушеры-гинекологи направляют также на медико-генетическую консультацию членов семей, в которых были неблагополучные исходы беременности (спонтанные аборты, дети с врожденными пороками развития). Частота обращений в медико-генетические консультации по вопросам мутагенных эффектов составляет около 1% от всего контингента обращающихся. Следующие общие положения могут помочь врачу-генетику в оценке риска рождения ребенка с наследственной патологией при мутагенных воздействиях на родителей.

При медико-генетическом консультировании приходится оценивать воздействие не одного, а нескольких мутагенных факторов. Однако в реальных ситуациях дозы мутагенов незначительные, поэтому более обосновано проводить оценку на основе правила аддитивных эффектов.

Яйцеклетка аккумулирует любые мутации на протяжении всего периода от эмбриональной закладки до овуляции. Сперматогенез - более динамичная система, чем оогенез. Полное обновление спермиогенного эпителия происходит каждые 2-3 мес., в результате чего элиминируется большая часть хромосомных и геномных мутаций.

Мутагенное воздействие всегда дополняет «генетическую отягощенность» супружеской пары (спонтанный мутационный и сегрегационный груз). Риск мутагенных воздействий может быть индивидуальным и популяционным, и одна и та же величина мутационного риска может быть несущественной для конкретного индивида, а в популяциях эффект будет выраженным и отягощающим. Разумеется, что о популяционном риске можно говорить только в тех случаях, когда мутагенным воздействиям подвергаются большие популяции.

Медико-генетическое консультирование в случае мутагенных воздействий на родителей - это оценка риска рождения больного ребенка в семье, которую осуществляет врач-генетик. При реко­мендациях рождения детей в случае мутационных воздействий в определенной степени всегда имеются «ножницы» между инди­видуальным советом и популяционными последствиями. На са­мом деле здесь нет больших противоречий.

Устранение мутагенных факторов из среды человека—это задача гигиенистов, решаемая с привлечением специфических методов и подходов. В связи с этим должны ли конкретные супруги, подвергшиеся воздействию мутагенных факторов, отказываться от рождения детей?

Практически врач-генетик при медико-генетическом консультировании должен определить величину дополнительного риска наследственной патологии в потомстве от мутагенного воздействия, оценить общий риск и дать рекомендации супругам. Расчеты по теореме Байеса показывают, что при мутагенных нагрузках дополнительный риск рождения ребенка с анеуплоидией колеблется от 0,1 до 1,2%. При таком повышении вероятности вряд ли оправдано воздержание от деторождения в случае контактов родителей с химическими мутагенами или облучением. Однако присоединение других факторов повышенного риска является безусловным показанием к пренатальной диагностике.

Неблагоприятное влияние вредных факторов окружающей среды на здоровье человека в индивидуальном и популяционном аспектах подтверждено уже не только научными исследованиями, но и медицинской практикой.

Трудно определить, что является более приоритетным в прогнозировании экологических медицинских последствий с генетической точки зрения. Что касается отбора в популяциях человека, то этот процесс медленный и, при условиях планирования семьи и медико-генетической помощи, каких-либо быстрых и неожиданных эффектов от факторов окружающей среды вряд ли можно ожидать. Но быть уверенным в благоприятном прогнозе без наблюдений нет оснований. Такие эффекты, как экогенетические патологические реакции могут проявляться почти мгновенно (аллергические приступы, гемолиз, остановка дыхания и др.) или при хронических заболеваниях (атеросклероз, онкологические заболевания, цирроз печени и др.). Наконец, тератогенез и мутагенез в зародышевых клетках проявляется в потомстве в виде врожденных пороков развития и наследственных болезней.

Глобальное загрязнение окружающей среды относится к наиболее неотложным для решения проблемам человечества. Помимо изменения самой природы (биоценозов, биогеоценозов, биосферы в целом) экологическая обстановка влияет на самого человека, на его здоровье, продолжительность жизни, на потомство. Повреждающие эффекты от неблагоприятных факторов окружающей среды для конкретного индивидуума усиливаются еще от контактов человека с вредными производственными факторами, бытовыми химическими веществами, пищевыми добавками, косметикой и т. д. - всем тем, что можно в широком смысле назвать средой обитания человека.

В атмосферу, воду, пищу попадают соединения, с которыми до настоящего времени человек либо вообще не сталкивался, либо их концентрация стала слишком высокой. Но даже, если имеются специальные очистные сооружения, качество которых во многих случаях весьма сомнительное, то при авариях крупных промышленных объектов наносится такой ущерб живой природе, который не восполняется и во многих случаях опасен для человека (Севезо, Бхопал, Чернобыль). Острота и масштабность влияния загрязнения окружающей среды на человека связана еще и с тем, что экологические нарушения не локальны, а захватывают большие регионы и даже целые континенты.

Оценка отдаленных последствий - всегда более трудная, но не менее важная задача, чем оценка острых эффектов. Одним из наиболее отдаленных последствий является индуцированный мутагенез, поскольку с ним связано увеличение частоты наследственных болезней и заболеваний с наследственным предраспложением. Вопрос этот обостряется еще в связи с тем, что большинство мутагенов, если не все, обладают беспороговостью действия и, следовательно, даже при самых незначительных дозах.

Следовательно, с медико-генетической точки зрения устранение мутагенных факторов окружающей среды является одним из наиболее эффективных методов профилактики наследственной патологии в популяционном аспекте. В отличие от неблагоприятных средовых эффектов на здоровье конкретного человека, даже если речь идет о повреждении хромосом соматических клеток (рак, старение), мутационные изменения в зародышевых клетках приводят к прогрессивному накоплению мутационного груза в популяциях. Отсюда неизбежно увеличение частоты спонтанных абортов, врожденных пороков развития, наследственных болезней, а как следствие этого - рост нетрудоспособности, заболеваемости, инвалидизации, смертности, уменьшения средней продолжительно­сти жизни.

Система генетического мониторинга может включать регистрацию лабораторными методами новых мутаций в половых клетках и у эмбрионов, а также учет таких событий, как отсутствие зачатия и спонтанный аборт.

Между тем, строгая и обязательная проверка на мутагенность всех поступающих в среду обитания человека веществ могла бы перекрыть источники распространения мутагенов и обосновать более точные гигиенические нормативы.