Механизмы кардиотонического действия сг.

СГ обладают положительным инотропным влиянием, которое заключается в усилении и укорочении систолы, а также повышением МОС при сердечной недостаточности, а также усиливают сокращения здоро­вого сердца. Кардиотоническое действие СГ обусловлено из­менением обмена электролитов и биоэнергетики сократительного миокарда. Влияние сердечных гликозидов на электролитный обмен миокарда: СГ в кардиомиоцитах содержание сво­бодных ионов кальция. Это обусловлено рядом механизмов, среди ко­торых основное значение имеет блокада Na, К-АТФ-азы - фермента сарколеммы, осуществляющего реполяризацию (восстановление потен­циала покоя). Na, К-АТФ-аза удаляет из клеток 3 иона натрия, вошед­ших при деполяризации, в обмен на возврат двух ионов калия. Транспорт ионов происходит активно, против электрохимического градиента с использованием энергии внутриклеточной АТФ. В терапевтических дозах СГ обратимо, пример­но на 35%, блокируют фосфорилированную форму Na, К-АТФ-азы, взаимодействуя с помощью лактонового кольца с сульфгидрильными группами α-субъединицы фермента на внешней поверхности сарколем­мы. Ионы калия вызывают дефосфорилирование Na, К-АТФ-азы с ослаблением блокирующего эффекта сердечных гликозидов. Блокада этого фермента приводит к задержке Na внутри клетки, что активирует обмен внутрикл. Na на внекл. Са, т. о. усиливается высвобождение Са из СПР. 1. Са взаимодействует со вставочным белком тропонином и это способствует взаимодействию актина и миозина; 2. Са активирует АТФ-азную активность миозина; Следствием чего становится усиление сократительной фун-ии. При реполяризации сарколеммы в период диастолы ионы кальция удаляются во внеклеточную среду и возвращаются в саркоплазматический ретикулум при участии кальцийзависимой АТФ-азы. Влияние сердечных гликозидов на энергетический обмен миокарда: СГ не по­вышают кислородный запрос миокарда на единицу выполняемой ра­боты, поэтому коэффициент полезного действия сердца при терапии возрастает. СГ снижают кислород­ный запрос сердца также в результате уменьшения тахикардии и пре­кращения растяжения стенки левого желудочка остаточным объемом крови.

6. ВЛИЯНИЕ СГ НА ЧАСТОТУ СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ, ПРОВЕДЕНИЕ ИМПУЛЬСОВ ПО ПРОВОДЯЩЕЙ СИС-Е, ГЕМОДИНАМИКУ И Ф-ИИ ПОЧЕК. СГ в терапевтических дозах нормализуют часто­ту сердечных сокращений, устраняя тахикардию за счет замедления ритма сердечных сокращений, удлинения диастолы. Влияние сердечных гликозидов на гемодинамику: СГ оказывают благоприятное влияние на гемо­динамику у больных сердечной недостаточностью. Оно складывается из ряда эффектов: 1.Увеличивается минутный объем крови за счет усиления сердечных сокращений и несмотря на ликвидацию тахикардии; 2. Нормализуется АД; 3. Происходит разгрузка венозной части большого круга кровообраще­ния, снижается венозное давление; 4. Уменьшаются остаточный объем крови, ее диастолическое давление в желудочках, напряжение стенки желудочков и потребность мио­карда в кислороде, улучшается субэндокардиальный кровоток; 5. Снижается давление крови в сосудах малого круга кровообращения с уменьшением риска отека легких, улучшением газообмена и на­сыщения крови кислородом (исчезают цианоз, одышка, гипоксия тканей, метаболический ацидоз);

6. Возрастает скорость кровотока, улучшаются реологические свойства крови. Мочегонное действие сердечных гликозидов:

СГ уменьшают объем циркулирующей крови и ликвидируют отеки у больных сердечной недостаточностью, повышая кровоток в почках и фильтрацию первичной мочи. Они также подавля­ют секрецию альдостерона и антидиуретического гормона, вследствие чего ослабляют реабсорбцию воды и ионов натрия, сохраняют в орга­низме ионы калия.

Мочегонное действие сердечных гликозидов отсутствует при оте­ках, не связанных с сердечной недостаточностью.

7. ПРИМЕНЕНИЕ СГ: ВЫБОР ПРЕПАРАТОВ, ДОЗЫ, РЕЖИМЫ НАЗНАЧЕНИЯ ПРИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ. СГ в настоящее время редко применяют при ост­рой сердечной недостаточности, чаще - при хронической сердечной недостаточности. Они показаны больным хронической застойной сер­дечной недостаточностью. СГ назначают также для купирования и курсовой терапии мерцания и трепетания предсердий и суправентрикулярной пароксизмальной та­хикардии. При острой сердечной недостаточности вливают в вену строфан-тин, коргликон или дигоксин. Их действие продолжается несколько ча­сов, что затрудняет прекращение эффекта в случае появления интокси­кации, к тому же больным острой декомпенсацией миокарда всегда на­значают петлевые диуретики, вызывающие гипокалиемию. При хронической сердечной недостаточности назначают внутрь ди­гоксин, целанид или дигитоксин. В связи с кумуляцией различают полную терапевтическую и поддер­живающую дозы СГ. Полная терапевтическая доза обеспечивает оптимальный гемо-динамический и клинический эффекты согласно перечисленным кри­териям. Поддерживающая доза составляет ту часть полной терапевтической дозы, которая подвергается элиминации в течение суток. Она позволя­ет сохранять содержание препаратов в крови на постоянном уровне, рассчитывается по формуле (КЭ - коэффициент элиминации в %):

Поддерживающая доза = (Полная терапевтическая доза × КЭ%) ÷ 100%. В настоящее время используют медленное насыщение сердечными гликозидами. Этот метод оценивают как самый удобный и наименее опасный в плане развития интоксикации. Больные получают сердечные гликозиды внутрь в фикси­рованной дозе, примерно соответствующей поддерживающей. Содержание сер­дечных гликозидов в крови медленно нарастает и через 5-8 дней в организме находится полная терапевтическая доза, а суточная элиминация полностью вос­полняется поддерживающей дозой. Быстрое насыщение предполагает введение больному сердечных гликози­дов в полной терапевтической дозе на протяжении суток. Полную терапевтичес­кую дозу разделяют на 4-5 равных частей, каждый последующий прием рекомен­дуют через 1 час после оценки терапевтического эффекта от предыдущего вве­дения. При достижении оптимального терапевтического действия или появлении первых симптомов интоксикации насыщение заканчивают, со 2-го дня пациента переводят на поддерживающую терапию.

Умеренно быстрое насыщение осуществляют в течение 3 дней. В первые сутки вводят 50% средней полной терапевтической дозы, во 2-е сутки – также примерно 50%, в 3-й день - оставшуюся дозу для достижения наилучшего эффек­та, с 4-го дня переходят на поддерживающий режим.

8. ОТРАВЛЕНИЕ СГ: СТАДИИ, ПАТОГЕНЕЗ, СИМПТОМЫ, МЕРЫ ПОМОЩИ. Симптомы интоксикации условно делят на кардиальные и внекардиальные. Кардиальные симптомы: 2 стадии отравления — переход­ная и токсическая. В переходной фазе наблюдаются рост пульсового давления, брадикардия и замедление АВ проведения. Эти нару­шения гемодинамики обусловлены усилением барорефлекса с повы­шением тонуса блуждающего нерва. В токсической фазе возвращаются симптомы сердечной недоста­точности, появляются коронарная недостаточность и аритмия:

•Желудочковая экстрасистолия; •Политопная (полиморфная) желудочковая экстрасистолия; • Непароксизмальная тахикардия из АВ узла; • Пароксизмальная предсердная тахикардия в сочетании с АВ блокадой; •Остановка синусного узла с замещающим ритмом из АВ узла; •АВ блокада II степени. Механизм интоксикации связан с сильной блокадой Na⁺, К-АТФ-азы. При этом появляется гипокалигистия (дефицит ионов калия внутри клеток). Совместно с задержкой ионов натрия гипокалигистия ведет к уменьшению поляризации сарколеммы, снижению отрицательного потенциала покоя, последующему наруше­нию деполяризации и ослаблению сокращения миофибрилл. Гипокали­гистия отрицательно сказывается на синтезе макроэргов, гликогена, белка в клетках миокарда, способствует развитию внутриклеточного ацидоза и внеклеточного алкалоза. В крови возникает гиперкалиемия как результат блокады Na, К -АТФ-азы скелетных мышц и нарушения возврата ионов калия в мышечные волокна. Внекардиальные симптомы: диспептические (у 75-90% больных), неврологические (30-90%), смешанные (37%) и редко встречающиеся (тромбоцитопения, аллергический васкулит, гинекомастия, бронхоспазм). Диспептические нарушения включают: 1. Анорексию (снижение аппетита) в результате накопления норадрена­лина в пищевом центре гипоталамуса; 2. Тошноту и рвоту вследствие роста содержания дофамина в триггерной зоне рвотного центра: 3. Спастическую боль в животе и диарею на фоне повышения тонуса блуж­дающего нерва; 4. Некроз кишечника из-за спазма сосудов брызжейки. Неврологические проявления интоксикации обусловлены блокадой Na ⁺, К -АТФ-азы нейронов центральной и периферической нервной системы с изменением выделения и кругооборота нейромедиаторов, при этом возникают: 1. Утомление, головная боль, мышечная слабость;2. Страх, бред, галлюцинации, судороги: 3. Микро- и макропсия, ксантопсия (предметы кажутся окрашенными в желтый или зеленый цвет), выпадение полей зрения. Лечение интоксикации сердечными гликозидами: необходимо отменить препарат СГ и другие лекарственные средства, повышающие уровень сердечных гликозидов в крови и чувствительность к ним (хинидин, амиодарон); назначить физические антагонисты - 50-100 г активированного угля или 4-8 г холестирамина; проводить мониторирование ЭКГ. Противоаритмическая терапия включает следующие мероприятия: 1. Ликвидацию гипокалигистии и уменьшение связывания сердечных гли­козидов с Na, К АТФ-азой. 2. Ликвидацию гиперкальциемии (вводят в вену комплексонообразоваели - натрия цитрат, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты). 3.Назначение противоаритмических средств, не вызывающих наруше­ний атриовентрикулярной проводимости и ослабления сократитель­ной способности сердца (в вену лидокаин, дифенин); 4. Уменьшение аритмогенного действия норадреналина (в вену анаприлин); 5.Уменьшение брадикардии и атриовентрикулярной блокады (под кожу М-холиноблокатор атропин);

9. ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА: КЛАСС-Я, МЕХ-Ы, ПОБОЧНЫЕ ЭФ-Ы СРЕДСТВ 1А КЛАССА.

Противоаритмические средства применяют для ликвидации или пре­дупреждения нарушений ритма сердечных сокращений различной этио­логии. Их подразделяют на препараты, устраняющие тахиаритмии, и ве­щества, эффективные при брадиаритмиях. Классификацию противоаритмических средств, эффективных при тахиаритмиях, проводят согласно их влиянию на электрофизиологические свойства миокарда. 1 класс – блокаторы Nа каналов: 1А- средства, удлиняющие ЭРП (эффективный рефрактерный период): хинидин, новокаинамид, этомтзин, аймалин. 1В- средства, укорачивающие ЭРП: лидокаина гидрохлорид, мексилетин, дифенин. 2 класс – β-адреноблокаторы: Средства с мембранстабилизирующим действием: анаприлин. Средства окспренолол, пенбутолол, пиндолол. Кардиоселективные средства: атенолол, метопролол, эсмолол. Кардиоселективное средство с внутренней адреномиметической активностью: ацебутолол. 3 класс – блокаторы калиевых каналов, удлиняющие ЭРП: амиодарон, соталол. 4 класс – блокаторы кальциевых каналов: верапамил, дилтиазем. 5 класс – брадикардические средства: фалипамил, алинидин. Побочные эф-ты 1А класса: Противоаритмические средства 1A класса в различной степени угнетают проводимость, снижают сократимость миокарда и вызывают тгриальную гипотензию, особенно при парентеральном введении и у вольных сердечной недостаточностью. Хинидин блокирует М-холинорецепторы, нарушает зрение, слух и вызывает диспептические расстройства (у 30-50% больных возникает диарея, сопровождающаяся гипокалиемией с появлением желудочковой тахикардии. При длительном применении хинидин оказывает гепатотоксическое действие, вызывает синдром типа системной красной волчанки и аллергические осложнения, в част­ности крапивницу, лихорадку, фотосенсибилизацию, тромбоцитопеническую пурпуру. У 25-30% больных при длительной терапии новокаинамидом возникает синдром типа системной красной волчанки (боль в мелких сустах, противоядерные антитела, редко- тампонада сердца), у 0,2% пациентов возможна аплазия костного мозга со смертельным исходом. При очень высокой концентрации новокаинамида в крови имеется опасность аритмогенного действия в виде желудочковой тахикардии.

10. ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА 1В И 2 КЛАССОВ: МЕХАНИЗМЫ, ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФ-ТЫ. Мембраностабилизирующие средства 1В класса лидокаина гидрохлорид, мексилетин, токаинид, дифенин препятствуют возникновению и прогрессированию желудочковых форм аритмии. Препараты этой группы: 1. Замедляют спонтанную деполяризацию в фазе 4 (блокируют открытые и инактивированные натриевые каналы); 2. Не изменяют (лидокаин, мексилетин) или ускоряют (дифенин) нарастание быстрой деполяризации в фазе 0; 3. Укорачивают ЭРП (ускоряют реполяризацию в фазе 2) в результате повышения калиевой проводимости мембран; 4. Прекращают циркуляцию круговой волны возбуждения вследствие равномерного укорочения ЭРП в основном и дополнительном проводящих путях. Противоаритмические средства 1В класса характеризуются преимущественным влиянием на желудочки, т. к. в них реполяризация происходит медленно, и натриевые каналы инактивированы в течение продолжительного периода. Противоаритмические средства IB класса применяют для неотлож­ной терапии желудочковой тахикардии и экстрасистолии, профилакти­ки фибрилляции желудочков при остром инфаркте миокарда и интокси­кации сердечными гликозидами. Побочные эф-ты: гипотензия, головная боль, головокружение, сонливость, ухудшают течение сердечной недостаточности. При быстром введении лидокаина в вену возможно развитие судорог. Терапия мексилетином и токаинидом сопровождается появлением тошноты, рвоты, диареи, тромбоцитопении, мерцательной аритмии и желудочковой экстрасистолии. Кроме того, лечение токаи­нидом опасно развитием аплазии костного мозга и фиброза легких. В токсических дозах препараты IB класса вызывают тремор, рас­стройство артикуляции речи, нистагм, дезориентацию, парестезию, по­терю сознания. 2 класс - β- адреноблокаторы (анаприлин, нандолол; средства с внутренней адреномиметической активностью – окспренолол, пенбутолол, пиндолол; кардиоселективные β1- адреноблокаторы – атенолол, метопролол, эсмолол,флестолол; кардиоселективный препарат с внутренней адреномиметической активностью – ацебутолол) устраняют аритмогенное влияние катехоламинов, возникающее при многих патологических состояниях. Средства этой группы, блокируя β1-адренорецепторы, изменяют электрофизиологические процессы в синус­ном узле, предсердиях, АВ узле и желудочках: 1. Замедляют спонтанную деполяризацию в фазе 4 (блокируют управляемые β-адренорецепторами кальциевые каналы); 2. Замедляют нарастание быстрой деполяризации в фазе 0 (блокируют "быстрые" натриевые каналы); 3. Укорачивают ЭРП (ускоряют реполяризацию в фазе 2) в результате повышения выхода ионов калия; 4. Тормозят позднюю постдеполяризацию; 5. Снижают энергообеспечение фибрилляции желудочков; 6. Прекращают циркуляцию круговой волны возбуждения в АВ узле. β- адреноблокаторы применяют для купирования и курсового лечения синусовой тахикардии, экстрасистолии, суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии, трепетания предсердий, при аритмии при ИБС. Побочные эф-ты: угнетают сердце в покое, после прекращения приема может резвится синдром отдачи.

11. ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА 3 И 4 КЛАССОВ: МЕХАНИЗМЫ, ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФ-ТЫ. 3 класс- Основным средством этой группы является аналог тиреоидных гор­моновамиодарон. Он содержит 37% йода в молекуле, взаимодей­ствует с рецепторами тиреоидных гормонов в ядре клеток, как липофильное вещество изменяет функцию липидного микроокружения ион­ных каналов. Амиодарон обладает широким спектром противоаритмической ак­тивности при суправентрикулярных и желудочковых тахиаритмиях в ре­зультате следующих механизмов действия: 1.Замедляет спонтанную деполяризацию в фазе 4 (блокирует "медлен­ные" кальциевые и "медленные" инактивированные натриевые ка­налы); 2. Удлиняет ЭРП (замедляет реполяризацию в фазе 2), блокируя калие­вые каналы;3. Нарушает проведение возбуждения в концевых контактах клеток про­водящей системы; 4.Неконкурентно блокирует β-адренорецепторы. Амиодарон замедляет проведение возбуждения, не нарушает сокра­тимость миокарда, расширяет коронарные сосуды (неконкурентно бло­кирует а-адренорецепторы), снижает потребность сердца в кислороде, способствует сохранению его энергетических ресурсов (блокирует β-адренорецепторы), вызывает умеренную гипотензию. Амиодарон назначают при синусовой тахикардии, трепетании пред-рдий, мерцательной аритмии, синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта, желудочковой тахикардии и экстрасистолии, а также при гипертро­фической кардиомиопатии, тяжелой сердечной недостаточности и как пнтиангинальное средство для курсовой терапии стенокардии. К амодарону более чувствительны предсердия, поэтому при суправентрикулярных аритмиях действие наступает быстрее. При кратковременном применении амиодарон нетоксичен. У 18% циснтов, длительно принимавших амиодарон, возникают побочные эффекты - брадикардия, гипотензия, тошнота, тремор, атаксия, фоторматит (у 5% людей появляется серо-голубое окрашивание кожи), рушения зрения (радужный нимб по периферии роговицы, изредка ктаракта из-за отложения в хрусталике липофусцина), гипо- или гиперфункция щитовидной железы, обострение бронхиальной астмы. писаны редкие случаи альвеолита, фиброза легких и цирроза печени. 4 класс - блокаторы кальциевых каналов. В кардиологии применяют блокаторы Са каналов L-типа, при этом блокаторы кальциевых каналов сердца (верапамил, дилтиазем) являются противоаритмическими, антиангинальными и антигипертензивными средствами, блокаторы кальциевых каналов артерий оказывают антиангинальный и гипотензивный эффекты. Противоаритмические средства блокируют открытые кальциевые каналы миокарда. Они обладают следующим механизмом противоаритмического действия: 1. Змедляют спонтанную деполяризацию в синусном узле, предсерди­ях и атриовентрикулярном узле (фаза 4); 2. Змедляют "быструю" деполяризацию в этих же отделах сердца (фазаО); 3. УдпиняютЭРП, нарушая вход ионов кальция в фазе 2 реполяризации; 4. Повышают порог развития поздней постдеполяризации; 5. Препятствуют циркуляции волны возбуждения в АВ узле. Блокаторы кальциевых каналов назначают при суправентрикулярных тахикардии и экстрасистолии, мерцательной аритмии, синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта, а также при стенокардии и артериаль­ной гипертензии. Побочное действие противоаритмических средств — блокаторов кальциевых каналов незначительно. Иногда они вызывают головокру­жение, повышенную усталость, периферические отеки, аллергические реакции, запор атонического характера. В больших дозах блокаторы кальциевых каналов существенно нарушают атриовентрикулярную про­водимость и снижают АД.

НЕТ ВОПРООСОВ

35. ГЕМОСТАТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА: КЛАССИФИКАЦИЯ, МЕХАНИЗМЫ И ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ,ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Классификация. 1.Средства, повышающие свертывание крови: а)для местного применения, б)системного действия. 2.Антифибринолитические средства. Средства, повышающие свертывание крови применяют для остановки кровотечений, местно или для резорбтивного действия. Местно для остановки кровотечений используют тромбин (препарат естественного тромбина), губки гемостатические. К препаратам резорбтивного действия относятся витамины К1, К3 и синтетический заменитель витамина К3 - викасол. Указанные витамины необходимы для синтеза в печени протромбина и ряда других факторов свертывания крови. Назначают препараты при гипопротромбинемии. Для гемостатического действия используют также желатин, фибриноген и др. При определенных состояниях активность системы фибринолиза повышается в значительной степени и может быть причиной кровотечений. Это отмечается иногда после травм, хирургических вмешательств, при циррозе печени, маточных кровотечениях, передозировке фибринолитических веществ. В этих случаях необходимо применять антифибринолитические средства. Наиболее широко используют синтетический препарат - кислоту аминокапроновую (эпсилон-аминокапроновая кислота). Она тормозит превращение профибринолизина в фибринолизин (по-видимому, за счет угнетения активатора этого процесса), а также оказывает прямое угнетающее влияние на фибринолизин. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. При этом пути введения максимальная концентрация в крови создается через 2 - 3 ч. За сутки выделяется 60% вещества. При внутривенном введении элиминация идет быстрее (за 12 ч - более 80%). При этом пути введения t1\2 = 77 мин. Выводится почками, главным образом в неизмененном виде. Токсичность препарата низкая. Вводят его внутрь и внутривенно. Применение кислоты аминокапроновой требует контроля фибринолитической активности крови и содержания фибриногена. Возможны и побочные эффекты (головокружение, тошнота, понос).Антифибринолитической активностью обладает кислота транексамовая (циклокапрон). Угнетает активацию профибринолизина. Эффективнее кислоты аминокапроновои и действует более продолжительно. Вводят энтерально и внутривенно. При введении per os биодоступность соответствует 30 - 50%. Незначительно связывается с белками плазмы (около 3%). При внутривенном введении t1\2=2ч. Выводится почками.

Аналогичными с кислотой аминокапроновои механизмом действия и свойствами обладает также препарат амбен (памба). К средствам, угнетающим фибринолиз, относится также контрикал. Он ингибирует непосредственно фибринолизин, как и ряд других протеолитических ферментов (трипсин, химотрипсин, калликреин).

36. АНТИАГРЕГАНТЫ: КЛАССИФИКАЦИЯ, МЕХАНИЗМЫ И ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Классификация. 1.Блокаторы рецепторов на тромбоцитах (тиклопидин, клопидогрел, танакан). 2.Блокаторы синтеза тромбоксана А2 (эпопростенол, ацетилсалициловая кислота, дазоксибен). 3.Средства, повышающие содержание аденозина и ЦАМФ в тромбоцитах (дипиридамол, пентоксифиллин). Простациклин (простагландин I2) препятствует агрегации тромбоцитов и вызывает вазодилатацию. Это наиболее активный эндогенный ингибитор агрегации тромбоцитов. В больших концентрациях он угнетает адгезию (прилипание) тромбоцитов к субэндотелиальному слою стенки сосудов (препятствует их взаимодействию с коллагеном). Синтезируется простациклин в основном эндотелием сосудов, и наибольшие количества его содержатся в интиме сосудов. Простациклин циркулирует также в крови. Основное действие простациклина заключается в том, что он стимулирует простациклиновые рецепторы и связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание цАМФ в тромбоцитах и стенке сосудов (содержание внутриклеточного Са снижается). Кроме того, он вызывает вазодилатацию и снижает артериальное давление. Учитывая, что препарат малоустойчив, его пробовали вводить больным в виде длительной (многочасовой) внутриартериальной инфузии при сосудистых заболеваниях нижних конечностей. Препарат вызывал стойкое (в течение 3 дней) улучшение кровообращения мышц и других тканей, устранял ишемические боли и способствовал заживлению трофических язв. Этот эффект связан с локальным угнетением агрегации тромбоцитов и расширением сосудов. Препарат простациклина получил название эпопростенол. Помимо простациклина, агрегацию угнетают простагландин Е1, гепарин, аденозинмонофосфат (АМФ), аденозин, метилксантины, антагонисты серотонина и др. Для практических целей основное значение имеют средства, препятствующие агрегации тромбоцитов. Действуют они в следующих направлениях: I.Угнетение активности тромбоксановой системы. 1. Снижение синтеза тромбоксана. а) Ингибиторы циклооксигеназы (кислота ацетилсалициловая) б) Ингибиторы тромбоксансинтетазы (дазоксибен). 2. Блок тромбоксановых рецепторов 3. Вещества смешанного действия (ридогрел) II. Повышение активности простациклиновой системы. 1. Средства, стимулирующие простациклиноеые рецепторы (эпопростенол) III. Средства разного типа действия (дипиридамол, антуран, тиклопидин). Наиболее эффективным и распространенным в практике антиагрегантом является кислота ацетилсалициловая (аспирин). Все прочие препараты обладают либо относительно низкой активностью (дипиридамол, антуран, дазоксибен), либо мало удобны для введения обычными путями (эпопростенол). Кислота ацетилсалициловая является ингибитором циклооксигеназы. Это приводит к нарушению синтеза циклических эндопероксидов и их метаболитов - тромбоксана и простациклина. Однако циклооксигеназа тромбоцитов более чувствительна, чем аналогичный фермент сосудистой стенки. Поэтому синтез тромбоксана подавляется в большей степени, чем простациклина. Это различие эффекта особенно четко проявляется при использовании препарата в небольших дозах. В результате преобладает антиагрегантный эффект, который может сохраняться несколько дней. Такая длительность объясняется необратимостью ингибирующего действия кислоты ацетилсалициловой на циклооксигеназу тромбоцитов. Заново циклооксигеназу тромбоциты не синтезируют. Она восполняется только в процессе образования новых тромбоцитов (продолжительность "жизни" тромбоцитов измеряется 7-10 д.). Вместе с тем циклооксигеназа стенки сосудов восстанавливает свою активность в течение нескольких часов. Поэтому длительность снижения содержания тромбоксана больше, чем простациклина. Следует учитывать, что действие кислоты ацетилсалициловой зависит от возраста. Так, у молодых людей в малых дозах препарат удлиняет, а в больших дозах не влияет на время кровотечения. Синтезировано производное имидазола, названное дазоксибеном, которое избирательно блокирует тромбоксансинтетазу. Один дазоксибен оказался малоэффективным. Связано это, очевидно, с накоплением на фоне его действия проагрегирующих веществ, образующихся в циклооксигеназном пути превращения арахидоновой кислоты, которые стимулируют тромбоксановые рецепторы. В практической медицине дизоксибен применяют в сочетании с кислотой ацетилсалициловой. Эпопростенол рекомендуют использовать при проведении гемодиализа (вместо гепарина), так как он уменьшает адгезию тромбоцитов на диализной мембране и не вызывает кровотечений. Препарат применяют также при гемосорбции и экстракорпоральном кровообращении. Дипиридамол известен в качестве коронарорасширяющего средства. Вместе с тем он обладает некоторой антиагрегантной активностью. Механизм его действия недостаточно изучен. Известно, что он угнетает фосфодиэстеразу и значительно повышает содержание в тромбоцитах цАМФ. Кроме того, он потенцирует действие аденозина, который тормозит агрегацию тромбоцитов и обладает сосудорасширяющим действием. Связан последний эффект с тем, что дипиридамол угнетает захват и метаболизм аденозина эритроцитами и эндотелиальными клетками. Кроме того, дипиридамол потенцирует действие простациклина. Из побочных эффектов чаще всего возникают головные боли, диспепсические нарушения, кожные сыпи. Обычно дипиридамол применяют в сочетании с антикоагулянтами непрямого действия или с кислотой ацетилсалициловой. Тиклопидин – производное тиенопиридина. Показано, что он угнетает агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ. Ингибирует фосфолипазу С и уменьшает освобождение ионов кальция, устраняет тормозящее действие АДФ на активность аденилатциклазы тромбоцитов и увеличивает в них уровень цАМФ. Под влиянием тиклопидина также нарушается связывание фибриногена с гликопротеиновыми рецепторами 2b\3а, так как снижается стимулируемая АДФ экспрессия этих рецепторов. По предварительным клиническим данным он обладает выраженной антиагрегантной активностью. Снижает риск развития инфаркта миокарда при нестабильной стенокардии, уменьшает частоту инсультов, снижает процент тромботических осложнений после операций на сердце и сосудах и т.д. Эффективен при энтеральном введении. Побочные явления наблюдаются довольно часто. К ним относятся тошнота, рвота, колики, понос, кожные высыпания. Повышается содержание в плазме крови атерогенных липопротеинов (ЛПНП и ЛПОНП). Иногда возникает лейкопения, агранулоцитоз и панцитопения. Поэтому необходим систематический контроль крови. При первых признаках нарушения лейкопоэза препарат следует отменить. Тиклопидин или другие препараты с антиагрегантной активностью назначают обычно при непереносимости кислоты ацетилсалициловой.

37. ПРЕПАРАТЫ ГЕПАРИНА: ПРОИСХОЖДЕНИЕ, ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ, МЕХАНИЗМЫ И ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Гепарин - естественное противосвертывающее вещество, образующееся в организме тучными клетками. Особенно большие количества гепарина содержатся в печени и легких. Химически является мукополисахаридом. Молекулярная масса его равна 15000-20000. Содержит в своей молекуле остатки серной кислоты, в связи с чем обладает выраженной кислотностью. В растворе несет на себе сильный отрицательный заряд, который способствует взаимодействию гепарина с белками, участвующими в свертывании крови. Гепарин расценивается как кофактор антитромбина III. В плазме крови он активирует последний (и, очевидно, антитромбин II), ускоряя его противосвертывающее действие. При этом нейтрализуется ряд факторов, активирующих свертывание крови (ХIIа, калликреин, ХIа, Ха, ХIIIа). Нарушается переход протромбина в тромбин. Кроме того, ингибируется тромбин (IIа). Так как гепарин относится к антикоагулянтам прямого действия, он активен не только в условиях целого организма, но и in vitro. В больших дозах гепарин тормозит агрегацию тромбоцитов. Гепарин эффективен только при парентеральном введении. Наиболее часто его применяют внутривенно. Действие наступает быстро (при внутривенном введении сразу же после инъекции) и в зависимости от дозы продолжается 2-6ч. Гепарин инактивируется в печени ферментом гепариназой. Помимо основного противосвертывающего действия, у гепарина отмечена способность понижать содержание в крови липидов. Считается, что это происходит за счет высвобождения липопротеинлипазы. Последняя гидролизует триглицериды с освобождением свободных жирных кислот, которые поступают в ткани. Дозируют гепарин в единицах действия (1 мг = 130 ЕД). Об эффективности препарата судят по свертываемости крови. В последние годы создана новая группа антикоагулянтов - низкомолекулярные гепарины - фраксипарин, эноксапарин. Они обладают выраженной антиагрегантной и антикоагулянтной активностью. Снижение свертываемости крови под влиянием низкомолекулярных гепаринов связано с тем, что они усиливают угнетающее действие антитромбина III на фактор Ха, который необходим для перехода протромбина в тромбин. В отличие от гепарина его низкомолекулярные аналоги не оказывают ингибирующего влияния на тромбин. В связи с тем, что эти препараты мало связываются с белками плазмы, их биодоступность выше, чем у гепарина. Выводятся из организма медленно. Действуют более продолжительно, чем гепарин. Вводят их подкожно 1 - 2 раза в сутки. Антагонистом гепарина является протамина сульфат (выделен из спермы рыб). Он имеет основные свойства и несет на себе положительный заряд. Взаимодействуя с гепарином, инактивирует его, приводя к образованию нерастворимого комплекса. Вводят протамина сульфат внутривенно. Один мг его нейтрализует 100 ЕД гепарина. Протамина сульфат является антагонистом и низкомолекулярных гепаринов. К антикоагулянтам прямого действия может быть отнесен и натрия гидроцитрат. Механизм его противосвертывающего действия заключается в связывании ионов кальция (образуется кальция цитрат), необходимых для превращения протромбина в тромбин. Используется натрия гидроцитрат (4-5%) для стабилизации крови при ее консервации.

38. АНТИКОАГУЛЯНТЫ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ: МЕХАНИЗМЫ И ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Делятся: 1. Производные 4-оксикумарина (неодикумарин, синкумар); 2. Производное индандиона (фенилин). Производные 4-оксикумарина и индандиона условно обозначают антагонистами витамина К1. Принцип их действия заключается в том, что они препятствуют восстановлению K1-оксида в активную форму К1 что блокирует синтез факторов II, VII, IX, X. Таким образом, они угнетают в печени синтез протромбина, а также проконвертина и ряда других факторов (содержание этих факторов в крови понижается). В отличие от гепарина антикоагулянты непрямого действия эффективны только в условиях целого организма. Большим преимуществом данной группы антикоагулянтов является их активность при энтеральном применении. Все препараты характеризуются значительным латентным периодом и постепенным нарастанием эффекта. Так, максимальное снижение свертывания крови при их назначении развивается через 1-2 дня, общая продолжительность действия - до 2-4 дней. Все эти вещества кумулируют. Эффективность непрямых антикоагулянтов контролируется по протромбиновому индексу (не должен быть меньше 40 - 50%). Кроме того, проводятся анализы мочи. Появление гематурии является одним из признаков передозировки препаратов. Побочные влияния для 4-оксикумаринов и производных индандиона сходны. Чаще всего это кровотечения, кровоизлияния, диспепсические расстройства, угнетение функции печени, аллергические реакции. Антагонистом антикоагулянтов непрямого действия является витамин К1. Применяют антикоагулянты для профилактики и лечения тромбозов и эмболии (при тромбофлебите, тромбоэмболиях, инфаркте миокарда, стенокардии, ревматических пороках сердца). Если нужно быстро понизить свертываемость крови - вводят гепарин. Для более длительного лечения целесообразно назначать антикоагулянты непрямого действия. Нередко сначала вводят гепарин и одновременно дают препараты типа неодикумарина. Учитывая, что у антикоагулянтов непрямого действия имеется значительный латентный период, первые 2-4 дня продолжают вводить гепарин. Затем его инъекции прекращают и дальнейшее лечение проводят только с помощью антикоагулянтов непрямого действия. Противосвертывающие вещества противопоказаны при гематуриях, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, почечнокаменной болезни с тенденцией к гематурии, беременности. Антикоагулянты непрямого действия следует назначать с осторожностью при патологии печени.

39.ОТРАВЛЕНИЕ АНТИКОАГУЛЯНТАМИ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ: ПАТОГЕНЕЗ, СИМПТОМЫ, МЕРЫ ПОМОЩИ. Производные 4-оксикумарина и индандиона условно обозначают антагонистами витамина К1. Принцип их действия заключается в том, что они препятствуют восстановлению K1-оксида в активную форму К1 что блокирует синтез факторов II, VII, IX, X. Таким образом, они угнетают в печени синтез протромбина, а также проконвертина и ряда других факторов (содержание этих факторов в крови понижается). Все препараты характеризуются значительным латентным периодом и постепенным нарастанием эффекта. Так, максимальное снижение свертывания крови при их назначении развивается через 1-2 дня, общая продолжительность действия - до 2-4 дней. Все эти вещества кумулируют. Эффективность непрямых антикоагулянтов контролируется по протромбиновому индексу (не должен быть меньше 40 - 50%). Кроме того, проводятся анализы мочи. Появление гематурии является одним из признаков передозировки препаратов. Симптомы: слабость, головная боль, тошнота, кашель с мокротой, содержащей следы крови, множественные кровоизлияния на конъюнктиве глаз, коже, слизистых оболочках, гемартроз, носовые, маточные, желудочные и кишечные кровотечения, гематурия. Меры помощи: промывание желудка (уголь активированный), солевые слабительные средства, викасол; кислота аминокапроновая, кальция хлорид, глюкоза и кислота аскорбиновая в вену.

40. СТИМУЛЯТОРЫ ФИБРИНОЛИЗА: МЕХАНИЗМЫ И ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕ<