Ингибиторы ферментов цикла трикарбоновых кислот. Фторорганические соединения

Угнетение ферментов цикла Кребса и истощение образующихся субстратов сопровождается острым нарушением энергообеспечения клеток. Ингибиторы цикла трикарбоновых кислот – это, прежде всего, F- и Cl-уксусная кислота и вещества, метаболизирующие в организме с образованием этих соединений. Чувствительность энзимов цикла трикарбоновых кислот к F-ацетату очень высока. С этим связана высокая токсичность F-уксусной кислоты для человека. Средняя смертельная доза для человека определяется, как 2-5 мг /кг.

Любое фторорганичеекое соединение ядовито, если в результате биохимических реакций оно может образовать фторуксусную кислоту. В настоящее время известны следующие токсичные соединения: фторкарбоновые кислоты и их эфиры; фторированные спирты и альдегиды и др.

В ряду производных фторкарбоновых кислот ядовиты лишь те соединения, у которых нечетное число атомов углерода. Если число атомов углерода (n)− четное число, то такие соединения расщепляются до неядовитой 3-фторпропионовой кислоты, а при нечетном nобразуется ядовитая фторуксусная кислота.

Фторуксусная кислота - кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде, стойкое при кипячении. Токсичность её неодинакова для разных видов живых существ. Фторацетат содержится в листьях ядовитого южноафриканского растения Dichapetalumcymosum; поедание их животными приводит к их гибели. Фторацетат используется иногда в качестве крысиного яда.

Вещество хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и быстро распределяется в организме. Может проникать через гематоэнцефалический барьер. Медленно метаболизируется по типу реакций токсификации, метаболиты выделяются с мочой и через легкие.

Механизм токсического действия. В организме фторацетат подвергается ферментативному превращению. Он активируется во фторацетил-СоА, который затем конденсируется с оксалоацетатом, образуя фторцитрат – мощный ингибитор фермента аконитазы. В результате повреждаются митохондриальные процессы, лежащие в основе образования субстратов аэробной фазы дыхания - нарушается синтез макроэргов.

Установлено, что фторцитрат, ковалентно связывается с ферментом транслоказой внутренней мембраны митохондрий, участвующим в переносе цитрата через митохондриальную мембрану, нарушая этот процесс. Ко-фактором транслоказы является глутатион, который также связывается с фторцитратом. Известно, что синтез АцКоА и его утилизация идет только при условии трансмембранного тока из митохондрий цитрата, поэтому блокада транслоказы угнетает превращение ацетата в цикле Кребса.

Кроме того, фторацитрат блокирует цикл трикарбоновых кислот этапе превращения цитрата в цис-аконитат. Высокий электроотрицательный заряд фтора способствует его сильному взаимодействию с Fe²⁺ активного центра аконитазы что приводит к ингибированию фермента.Цикл трикарбоновых кислот блокируется.

Проявления интоксикации. У человека, в зависимости от принятой дозы, действие на организм проявляется спустя 0,5 - 6 часов. Такое отсроченное начало отравления можно связать с прохождением во времени этапов метаболизма ксенобиотика в цикле Кребса, и постепенным истощением субстратов биологического окисления, которые в норме присутствуют в клетке в некотором избытке. Появляются тошнота, боли в животе, оглушенность, спутанность сознания, чувство страха выраженная одышка. Затем пострадавший теряет сознание, появляются приступы клонико-тонических судорог. Смерть наступает от остановки дыхания и нарушения сердечной деятельности, сопровождающейся фибрилляцией желудочков. Если на высоте интоксикации пострадавший не погибает, формируется затяжная кома, в которой пострадавший может оставаться в течение до 6 суток.

Оказание неотложной помощи пострадавшим осуществляется в соответствии с общими принципами. В эксперименте на лабораторных животных показано, что при раннем введении ацетата натрия, наблюдается снижение тяжести интоксикации, вызванной фторуксусной кислотой. При одновременном введении этанола защитная эффективность препарата увеличивается более чем в два раза. Показано также, что известными антидотными свойствами обладают вещества, содержащие SH-группы, в частности ацетилцистеин. Данные об использовании препаратов в условиях клиники отсутствуют.