Резистентность к антибиотикам из P.aeruginosa , выделенных от больных (табл (Tables77 и and88 )

Таблица 7

Анализ и сравнение лекарственной устойчивости 130 штаммов P. aeruginosa у пациентов с инфекцией.

Таблица 8

Изменения в множественной лекарственной устойчивостью и пан-лекарственной P. aeruginosa, выделенных из 130 пациентов.

Восприимчивость тесты с 16 антибиотиками для P. штаммы aeruginosa были изолированы от 130 пациентов с инфекциями, приобретенными в сообществе, и HAI продемонстрировали высокие показатели резистентности. Однако после вмешательства медсестер инфекционного контроля уровень резистентности к лекарственным средствам улучшился. Сопротивление до 11 антибиотиков уменьшилось; Сопротивление до меропенема, пиперациллина / тазобактама, имипенема / циластатина натрия и цефтриаксона значительно уменьшалось, а разница между двумя группами была значительной (р<0,05).

С уменьшением Р. палочки уровень инфекции и уровень резистентности штаммов к различным антибиотикам, частота МЛУ штаммов также изменились. После создания должности медсестер инфекционного контроля ставка МЛУ снизилась с 67,95% до 44,23%, и между этими двумя группами были значительные различия (р<0,05).

Идти к:

Обсуждение

В нашем исследовании, в соответствии со многими другими исследованиями [ 12, 22 ], внебольничной P. палочка инфекции и Р. aeruginosa HAIs имели высокую смертность. P. палочки HAIs составляют большинство пациентов с P. aeruginosa в PICU, в 112/130 (86,15%) в этом исследовании. Приобретенная инфекция P. палочки увеличили сложность лечения критически важных педиатрических пациентов, продолжили длительность лечения и продолжительность пребывания, увеличили средние затраты во время госпитализации и имели высокую смертность. Общая летальность на 52% была сообщена в исследовании P. aeruginosa бактериемии у детей, госпитализированных в одном центре в южном Китае [ 6 ]. Поскольку большинство пациентов, инфицированных P. aeruginosa во время госпитализации, важно найти эффективную политику предотвращения распространения организма. В последнее десятилетие, пациенты и врачи получили пользу от внедрения нескольких методов профилактики P. палочки HAI, предназначенные для уменьшения вторичных инфекций в больнице, таких как гигиена рук, контроль загрязнения окружающей среды, защита персонала, специальное оборудование для ухода за пациентами, отбрасывание одноразового материала и использование антисептиков [ 23 ]. Несмотря на постоянную обеспокоенность руководителей больниц и все попытки улучшения, многие учреждения здравоохранения не смогли добиться адекватного уровня профилактики, особенно в развивающихся странах. Между тем, в учебных заведениях, как наш госпиталь, там будет много штаты, такие как студентов - медиков, новых стажеров и некритических врачей по уходу, которые не знакомы с протоколами и правилами профилактики HAIS и имели более высокий риск распространения P. аэрогиноза.

С глобальной точки зрения, подтверждение того, что HAI действительно происходят и что многие из этих инфекций можно предотвратить, является очевидным предварительным условием для улучшения контроля инфекции в любой стране. Специалисты по инфекционному контролю требуют обучения и опыта в сложном комплексе инфекционных заболеваний, эпидемиологии, микробиологии, биостатистики, информатики, управления здравоохранением, практики ухода за больными, образования для взрослых и поведенческой науки [ 24 ].

Прежде всего, мы проанализировали и сравнили тяжесть критических пациентов в PICU и факторы риска для HAI до и после создания должности медсестер инфекционного контроля [ 25], а также коэффициенты HAI между этими двумя группами. Показатели критической заболеваемости всех пациентов в группе В были ниже, чем в группе А. В группе В было больше пациентов с травмой и инвазивной хирургией, чем в группе А, а число и частота пациентов, получавших центральную венозную катетеризацию в группе В, также были значительно выше, чем в группе A. Все они предположили, что пациенты в группе B находятся в более критическом состоянии, когда госпитализированы по сравнению с группой в группе A. Кроме того, число пациентов с эндотрахеальной интубацией в течение более 48 часов в группе B было значительно выше, чем в группе A. Однако частота эндотрахеальнойинтубационной пневмонии и связанной с центральной венозной катетеризацией инфекции в группе B была значительно снижена, и смертность пациентов, интубированных более 48 часов, была также значительно ниже, чем в группе A. Общая смертность пациентов в группе B была значительно ниже, чем в группе A. Эти данные свидетельствуют о том, что вмешательства медсестер инфекционного контроля для контроль HAIs дает заметные эффекты у критически важных педиатрических пациентов в PICU. Долгосрочная эндотрахеальная интубация была самым значительным фактором риска для пневмонии, получавшей PICU [26, 27 ]. В этом исследовании смертность пациентов, интубированных более 48 часов, была выше, чем смертность для общих пациентов. Среди всех 1280 пациентов, интубированных более 48 часов, у 499 развились пневмонии, вторичные по отношению к бактериальным инфекциям; число пациентов с P. пневмония aeruginosa была связана с большей продолжительностью эндотрахеальной интубации и длительным пребыванием в стационаре, а также более высокими расходами на больницу и смертностью. Хейли и его коллеги указали, что HAI относятся к числу 10 ведущих причин смерти в Соединенных Штатах [ 16 ]. HAI были важной проблемой общественного здравоохранения в Бразилии, с 11 миллионами госпитализаций в год и частотой HAI от 5% до 10% [ 28].

Кроме того, распределение заболеваний, образец источников, и прогноз пациентов с внебольничной и здравоохранением приобретенной P. aeruginosa были проанализированы и проанализированы. После усилий по борьбе с инфекцией медсестер, в P. палочка уровень инфекции, особенно Р. aeruginosa HAI, было значительно уменьшено, а также скорость положительных образцов. В частности, скорость положительных образцов Р. палочки инфицированные пациенты значительно уменьшились после постановки поста медсестер инфекционного контроля, так же как и положительная частота образцов пациентов с HAI. Напротив, эти показатели не претерпели существенных изменений у пациентов с внебольничной P. аэрогиноза. В том же время, чтобы избежать отклонений производимых вспышек эпидемических заболеваний в образцах источников, внебольничные и здравоохранение приобретенных P. палочки инфицированные образцы были проанализированы и сопоставлены для всех образцов, включая кровь, кончиков эндотрахеальных труб, бронхоальвеолярной лаважной жидкости, кончиков венозного катетера, мокроты и гнойных секретов до и после вмешательства медсестер инфекционного контроля и не обнаружили существенной разницы. Таким образом, влияние эпидемических заболеваний или вспышек заболеваний в разные периоды времени может быть в значительной степени исключено, например, инфекция H1N1, болезнь руки и рта и корь. Healthcare приобретенная P. инфекции aeruginosa в основном включали эндотрахеальнуюинтубационную пневмонию, центральную венозную катетеризацию, связанную с кровообращением, инфекции после травмы и инвазивной хирургии и другие виды инфекций [ 26, 27,29 - 31 ]; эндотрахеальная интубация-ассоциированная P. пневмония aeruginosa составляла большинство HAI (91/112, 81,25%). Медсестры инфекционного контроля играют очень важную роль в снижении эндотрахеальной интубации связанных с P. палочки пневмония. После осуществления инфекционного контроля медсестер, частота вторичной P. пневмония aeruginosa у пациентов, интубированных более 48 часов, снизилась с 10,14% до 4,66%. Эти данные также свидетельствуют о том, что HAI были в основном связаны с инвазивными процедурами и методами лечения, а надзор со стороны медсестер с инфекционными инфекциями эффективно гарантировал гигиену рук и значительно сокращал P. аэрогиноза и посадка, связанные с различными процедурами и процедурами.

Инфекции, вызванные P. aeruginosa часто трудно поддаются лечению; неприемлемое противомикробное легко выбирает MDR P. aeruginosa [ 32 ]. Для того, чтобы оптимизировать начальное управление детьми с серьезной P. инфекции аэрогинозы, раннее распознавание инфекции клиницистами и соответствующий выбор противомикробного препарата являются критическими. Поэтому необходимо понять, клинические проявления и закономерности устойчивости к противомикробным препаратам с Р. аэрогиноза. P. палочки обладает внутренней устойчивостью ко многим противомикробным препаратам из-за наружного мембранного барьера бактерий, наличия переносчиков с множественным переносом и эндогенной антимикробной инактивации [ 33 ]. Хотя анти-синегнойные агенты (например, карбапенема), были обнаружены и разработаны, P. aeruginosa легко приобретает устойчивость к отдельным агентам посредством хромосомных мутаций и бокового переноса гена [ 33 ]. Частота МЛУ P. Инфекции aeruginosa связаны с увеличением заболеваемости, смертности и стоимости [ 34]. Этот организм может подвергаться воздействию в широком диапазоне концентраций противомикробных препаратов во время лечения, поэтому в первую очередь необходимо, чтобы узнать больше о ответах P. aeruginosa к противомикробным препаратам и понять, как изменяется его резистентность к противомикробным препаратам, что может быть ключом к антимикробному отбору.

Как было упомянуто выше, инфекционный контроль медсестра значительно снижает частоту HAI с P. палочки и, следовательно, будет уменьшено использование антибиотиков широкого спектра действия, как будет резистентных штаммов P. аэрогиноза, вызванная использованием антибиотиков. Через анализ P. палочка восприимчивость испытание до вмешательства нянек инфекционного контроля, мы обнаружили, что карбапенемы, которые ранее широко используются клиницистами и пиперациллин / тазобактам оба имели высокие показатели сопротивления. Чтобы защитить клиническую активность этих антибиотиков, после того, как медсестры инфекционного контроля, использование карбапенемов и пиперациллина / тазобактама было сведено к минимуму для лечения P. аэрогиноза. Это привело к значительному снижению скорости резистентности к этим антибиотикам в последние годы, в то время как показатели резистентности к цефоперазону / сульбактаму, цефтазидиму и другим все более используемым противомикробным препаратам не были значительно увеличены. Это также является главной причиной, почему MDR штаммы P. aeruginosa, выделенные у пациентов, были значительно уменьшены после вмешательства медсестер инфекционного контроля в этом исследовании. Инфекция штамма МЛУ также высокий фактор риска для повышенной смертности у пациентов с P. аэробная инфекция[ 34]. Показатель резистентности к ципрофлоксацинубыл самым низким из всех противомикробных препаратов в этом исследовании и намного ниже, чем показатель резистентности к ципрофлоксацину у взрослых (от 33% до 50%) [ 11, 35, 36 ]. Это может быть связано с тем, что хинолоны не были одобрены для лечения инфекций у детей. Но из - Р. инфекции aeruginosa трудно контролировать, мы иногда используем эти агенты в PICU после получения согласия родителя или опекуна. Из - за ограничения доступности наркотиков и недостаточной эффективность огнеупорной P. палочки инфекции, карбапенемы, скорее всего, будут выбраны для использования в PICU, что может быть причиной того, что показатель резистентности к этим препаратам был до 30-50% до того, как была создана запись медсестер инфекционного контроля, но была относительно ниже у взрослых пациентов [ 10, 36 ]. В ближайшем будущем будет изучена взаимосвязь между МБР бактерий, смертностью пациентов с VAP и антибиотикотерапией. Дальнейшие исследования необходимы для определения эффективности лечения антибиотиками широкого спектра действия для этих пациентов.

Pseudomonasaeruginosa является одним из основных патогенов, ответственных за широкий спектр серьезных инфекций, связанных с здравоохранением и сообществом. За последние 40 лет были разработаны многочисленные кандидаты на вакцины и несколько моноклональных антител, но лишь немногие из них достигли клинических испытаний, и ни один из этих кандидатов вакцины не получил разрешение на продажу. Таким образом, принятие различных возможных средств, чтобы предотвратить и контролировать возникновение P. aeruginosa HAI, раннее выявление серьезной инфекции, вызванной такими патогенами, и выбор соответствующих противомикробных препаратов по-прежнему являются основным средством снижения заболеваемости / смертности пациентов и семейного бремени.

Идти к:

Вывод

Реализация пост медсестры инфекционного контроля может быть связано с эффективно уменьшая скорость HAI, особенно скорость P. палочки HAI, снижение PICU смертности, улучшение P. палочки лекарственная устойчивость, а также содействие безопасности критических пациентов в PICU.

Идти к:

Подтверждения

Мы благодарим всех участвующих врачей и микробиологов: Pr. JiujunLi, д-р Лян Пей, д-р NiYang, д-р GuangfuWen и д-р YujingTong для обсуждения и комментариев по рукописи. Мы также благодарим доктора ТяньцзиньЛю и доктора Юхан Янга за редактирование рукописи и улучшение написания на английском языке.

Идти к:

Заявление о финансировании

Национальный фонд естественных наук Китая (NSFC, 81270726) http://www.nsfc.gov.cn/. Финансисты не играли никакой роли в разработке исследований, сборе и анализе данных, решении опубликовать или подготовить рукопись.

Идти к:

Доступность данных

Наши данные содержатся в документе.

Идти к:

Рекомендации

1. Jones RN (2010). Микробиологическая этиологизация бактериальной пневмонии, вызванной больницами, и связанной с вентиляцией бактериальной пневмонии. ClinInfectDis 51 Suppl 1: S81-87. doi: 10.1086 / 653053 [ PubMed ]

2. Torres A, Ewig S, Lode H, Carlet J, EuropeanHAPwg (2009) Определение, лечение и профилактика стационарной пневмонии: европейская перспектива. Интенсивная терапия Med 35: 9-29. doi: 10.1007 / s00134-008-1336-9 [ PubMed ]

3. Баяни М., Сиадати С., Раджабния Р., Тахер А. А. (2013) Сопротивление лекарственным средствам Pseudomonasaeruginosa и Enterobactercloacae, выделенные из ОИТ, Бабол, Северный Иран. Int J Mol Cell Med 2: 204-209.[ Бесплатнаястатья PMC ] [ PubMed ]

4. Falagas ME, Sideri G, Vouloumanou EK, Papadatos JH, Kafetzis DA (2009). Внутривенное колистиметате (колистин) используется у детей с тяжелыми заболеваниями без кистозного фиброза. PediatrInfectDis J 28: 123-127. doi: 10.1097 / INF.0b013e31818a5dbd [ PubMed ]

5. Фольгори Л., Ливадиотти С., Карлетти М., Беликки Дж, Понтрелли Г., ЧиофиДеглиАтти М.Л. и др. (2014) Эпидемиология и клинические исходы множественных лекарственно-устойчивых, грамотрицательных инфекций крови в европейской третичной педиатрической больнице в течение 12-месячного периода. PediatrInfectDis J 33: 929-932. doi: 10.1097 / INF.0000000000000339 [ PubMed ]

6. Zhang Q, Smith JC, Zhu Q, Guo Z, MacDonald NE (2012) Пятилетний обзор бактериемии Pseudomonasaeruginosa у детей, госпитализированных в одном центре на юге Китая. Int J Infect Dis 16: e628-632. doi: 10.1016 / j.ijid.2012.03.014 [ PubMed ]

7. Peng Y, Bi J, Shi J, Li Y, Ye X, Chen X, et al. (2014). Устойчивые к множественной лекарственной устойчивости инфекции Pseudomonasaeruginosa создают растущую угрозу для инфекционного контроля, связанного со здоровьем, в больницах Южного Китая: исследование надзора за ситуационным контролем. Am J Infect Control 42: 1308-1311. doi: 10.1016 / j.ajic.2014.08.006 [ PubMed ]

8. Ciofi Degli Atti M, Bernaschi P, Carletti M, Luzzi I, Garcia-Fernandez A, Bertaina A, et al. (2014) Вспышка чрезвычайно устойчивой к лекарственным средствам Pseudomonasaeruginosa в педиатрической больнице третичного ухода в Италии. BMC Infect Dis 14: 494 doi: 10.1186 / 1471-2334-14-494 [ бесплатнаястатья PMC ] [ PubMed ]

9. Langton Hewer SC, Smyth AR (2014). Антибиотические стратегии для уничтожения Pseudomonasaeruginosa у людей с кистозным фиброзом. Кокрановская база данных SystRev 11: CD004197 doi: 10.1002 / 14651858.CD004197.pub4 [ PubMed ]

10. Joo EJ, Kang CI, Ha YE, Kang SJ, Park SY, Chung DR, et al. (2011) Факторы риска смертности у пациентов с бактериемией Pseudomonasaeruginosa: клиническое воздействие антимикробной резистентности на исход. MicrobDrugResist 17: 305-312. doi: 10.1089 / mdr.2010.0170 [ PubMed ]

11. Lewis GJ, Fang X, Gooch M, Cook PP (2012) Снижение резистентности Pseudomonasaeruginosa с ограничением ципрофлоксацина в отделениях интенсивной терапии и промежуточного ухода большой учебной больницы. InfectControlHospEpidemiol 33: 368-373. doi: 10.1086 / 664763 [ PubMed ]

12. Тумбарелло М., Де Паскаль Г., Трекарити Е. М., Спану Т., Антоницелли Ф., Мавилья Р. и др. (2013) Клинические исходы пневмонии Pseudomonasaeruginosa у пациентов интенсивной терапии. Интенсивная терапия Med 39: 682-692. doi: 10.1007 / s00134-013-2828-9 [ PubMed ]

13. Micek ST, Wunderink RG, Kollef MH, Chen C, Rello J, Chastre J, et al. (2015) Международное многоцентровое ретроспективное исследование нозокомиальной пневмонии Pseudomonasaeruginosa: Воздействие множественной лекарственной устойчивости. CritCare 19: 219 doi: 10.1186 / s13054-015-0926-5 [ бесплатная статья PMC ] [ PubMed ]

14. Sax H, Allegranzi B, Chraiti MN, Boyce J, Larson E, Pittet D. (2009) Метод оценки гигиены рук Всемирной организации здравоохранения. Am J InfectControl 37: 827-834. doi: 10.1016 / j.ajic.2009.07.003 [ PubMed ]

15. О'Грады Н.П., Александр М, Бернс Л.А., Деллингер Э.П., Гарланд Дж., Херд С.О. и др. (2011) Рекомендации по профилактике внутрисосудистых инфекций, связанных с катетером. Am J InfectControl 39: S1-34. doi: 10.1016 / j.ajic.2011.01.003 [ PubMed ]

16. Haley RW, Culver DH, White JW, Morgan WM, Emori TG, Munn VP, et al. (1985) Эффективность программ инфекционного эпиднадзора и контроля в профилактике внутрибольничных инфекций в американских больницах. Am J Epidemiol 121: 182-205. [ PubMed ]

17. Niederman MS (2010) Внебольничная пневмония, связанная с больными пневмония, пневмония, связанная с вентилятором, и связанный с вентилятором трахеобронхит: определения и проблемы при проектировании проб. ClinInfectDis 51 Suppl 1: S12-17. doi: 10.1086 / 653035 [ PubMed ]

18. Институт CaLS Стандарты эффективности для тестирования антимикробной восприимчивости; (CLSI) tis, редактор: Уэйн. M100-S118 стр.

19. Rex JH, Pfaller MA, Lancaster M, Odds FC, Bolmstrom A, Rinaldi MG. (1996) Руководящие указания по контролю качества для Национального комитета по клиническим лабораторным стандартам - рекомендуемые тесты для макродилюции бульона для кетоконазола и итраконазола. J ClinMicrobiol 34: 816-817. [ Бесплатная статья PMC ] [ PubMed ]

20. Тумбарелло М, Репетто Е, Трекарити Е.М., Бернардини С, Де Паскаль Г, Паризини А и др. (2011) Устойчивость к множественной лекарственной устойчивости Pseudomonasaeruginosa кровообращения: факторы риска и смертность. EpidemiolInfect 139: 1740-1749. doi: 10.1017 / S0950268810003055 [ PubMed ]

21. Proulx F, Gauthier M, Nadeau D, Lacroix J, Farrell CA (1994) Сроки и предсказатели смерти в педиатрических больных с множественной системной недостаточностью. Crit Care Med 22: 1025-1031. [ PubMed ]

22. Parker CM, Kutsogiannis J, Muscedere J, Cook D, Dodek P, Day AG идр. (2008) Воздушная пневмония, связанная с вентилятором, вызванная мультирезистентными организмами или Pseudomonasaeruginosa: распространенность, заболеваемость, факторы риска и результаты. J CritCare 23: 18-26. doi: 10.1016 / j.jcrc.2008.02.001 [ PubMed ]

23. Энтони М, Бедфорд-Рассел А, Купер Т, Фрай С, Хит ПТ, Кеннеа Н и др. (2013) Управление и предотвращение вспышек грамотрицательных инфекций в новорожденных британских отделениях. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 98: F549-553. doi: 10.1136 / archdischild-2012-303540 [ PubMed ]

24. Soule BM, Huskins WC (1997) Глобальная перспектива в отношении прошлого, настоящего и будущего профилактики и контроля нозокомиальных инфекций. Am J Infect Control 25: 289-293. [ PubMed ]

25. Oncul O, Oksuz S, Acar A, Ulkur E, Turhan V, Uygur F, et al. (2014) Характеристики нозокомиальной инфекции в отделении интенсивной терапии при ожоге: анализ однолетнего активного наблюдения. Ожоги 40: 835-841. doi: 10.1016 / j.burns.2013.11.003 [ PubMed ]

26. Kaminski C, Timsit JF, Dubois Y, Zahar JR, Garrouste-Orgeas M, Vesin A, et al. (2011) Влияние резистентности уреидо / карбоксипенициллина на прогноз пневмонии, связанной с вентилятором, из-за Pseudomonasaeruginosa. CritCare 15: R112 doi: 10.1186 / cc10136 [ Статья в PMC бесплатно ] [ PubMed ]

27. Farias JA, Frutos F, Esteban A, Flores JC, Retta A, Baltodano A, et al. (2004) Какова ежедневная практика механической вентиляции в отделениях интенсивной терапии детей? Многоцентровое исследование. Интенсивная терапия Med 30: 918-925. [ PubMed ]

28. Lopes JM, Goulart EM, Starling CE (2007) Детская смертность от нозокомиальной инфекции: критический подход. Braz J InfectDis 11: 515-519.[ PubMed ]

29. Chen XX, Lo YC, Su LH, Chang CL (2014) Исследование числа случаев инфицирования кровотоком, связанного с катетером, завышенным с помощью определения эпиднадзора за кровотоком в центральной линии. J MicrobiolImmunolInfect pii: S1684-1182 (14). [ PubMed ]

30. Rajkumari N, John NV, Mathur P, Misra MC (2014) Противомикробное сопротивление в Pseudomonassp. Вызвать инфекции у пациентов с травмой: 6-летний опыт работы в Южной Азии. J Glob Infect Dis 6: 182-185. doi: 10.4103 / 0974-777X.145250 [ PMC free article ] [ PubMed ]

31. Veltman ES, Vos FJ, Meis JF, Goosen JH (2015). Препарат, антибиотики и удержание имплантата в ранней послеоперационной инфекции с Pseudomonasaeruginosa. J Infect 70: 307-309. doi: 10.1016 / j.jinf.2014.10.002 [ PubMed ]

32. Saini H, Chhibber S, Harjai K (2015) Азитромицин и ципрофлоксацин: Возможная синергетическая комбинация против инфекций мочевых путей, связанных с биопленкой Pseudomonasaeruginosa. Int J Antimicrob Agents 45: 359-367. doi: 10.1016 / j.ijantimicag.2014.11.008 [ PubMed ]

33. Touw DS, Patel DR, vandenBerg B (2010) Кристаллическая структура OprG от Pseudomonasaeruginosa, потенциального канала для транспортировки гидрофобных молекул через наружную мембрану. PLoS One 5: e15016 doi: 10.1371 / journal.pone.0015016 [ бесплатнаястатья PMC ] [ PubMed ]

34. Giske CG, Monnet DL, Cars O, Carmeli Y, ReAct-Action on Antibiotic R (2008) Клиническоеиэкономическоевлияниеобщихустойчивыхкмножественнойлекарственнойустойчивостиграмотрицательныхбацилл. Антимикробныеагенты Chemother 52: 813-821. [ Бесплатнаястатья PMC ] [ PubMed ]

35. Di Pasquale M, Ferrer M, Esperatti M, Crisafulli E, Giunta V, Li Bassi G, et al. (2014 г.) Оценка тяжести приобретенной ICU пневмонии и ассоциации с этиологией. CritCareMed 42: 303-312. doi: 10.1097 / CCM.0b013e3182a272a2 [ PubMed ]

36. Джозеф Н.М., Деви С., Шашикала П., Канунго Р. (2013) Изменение тенденции в структуре антибиотикорезистентности PseudomonasAeruginosa, изолированной от мазков раны у пациентов и пациентов больницы третичной помощи. J Clin Diagnose Res 7: 2170-2172. doi: 10.7860 / JCDR / 2013 / 6113.3461 [ Статьявформате PMC ] [ PubMed ]