Каспаза-11 andнеканоническаяNLRP3-инфламмасома — КиберПедия 

Опора деревянной одностоечной и способы укрепление угловых опор: Опоры ВЛ - конструкции, предназначен­ные для поддерживания проводов на необходимой высоте над землей, водой...

История создания датчика движения: Первый прибор для обнаружения движения был изобретен немецким физиком Генрихом Герцем...

Каспаза-11 andнеканоническаяNLRP3-инфламмасома

2017-12-13 247
Каспаза-11 andнеканоническаяNLRP3-инфламмасома 0.00 из 5.00 0 оценок
Заказать работу

Большинствограмотрицательныхбактерий, включаяCitrobacterrodentium, EscherichiacoliиVibrioхолера, активируют альтернативный или «неканонический» путь воспаления NLRP3. Механизм, регулирующий активацию этого пути, включает опосредованное TLR4-TRIF распознавание внеклеточного ЛПС, которое

индуцирует передачу интерфероном I типа, по меньшей мере частично, для включения экспрессии каспазы-11. Требуется ли интерферон I типа, чтобы индуцировать каспазу-11

все еще обсуждается. Во время заражения Citrobacter NOD2 и RIP2

отрицательно регулируют экспрессию каспазы-11 через N-концевую киназу ROS- и c-Jun (JNK) -зависимый путь.

 

Каспаза-11 является важнейшим активатором неканонической инфламмасомыNLRP3 и индуцирует пироптоз и IL-1α и белок 1 группы высокой подвижности (HMGB1).

В отличие от каспазы-1, каспаза-11 непосредственно не расщепляет IL-1β и IL-18. Каспазы-11 и неканоническиенфламмасомыNLRP3 могут быть активированы непосредственно у мышиных макрофагов, когда LPS трансфицируютв клетку. Особое значение имеет то, что активация каспазы-11, вызванная LPS, происходит независимо от TLR4. Этот основополагающий вывод показывает, что цитозольный рецептор вместе с

TLR4 обеспечивает двойное распознавание LPS внутри и снаружи клетки. Взаимодействие

между TLR4 и цитозольным LPS-рецептором аналогично распознаванию флагеллина посредством рецепторов TLR5 и Naip5-Naip6-NLRC4. Поскольку caspase-11 содержит CARD, было предложено, что CARD-содержащий белок будет взаимодействовать с каспазой-11 и действовать как датчик увеличенной стимуляции LPS. Неожиданно недавнее исследование показало, что каспаза-11 и человеческие каспаза-4 и каспаза-5 связывают ЛПС, и эти провоспалительныекаспазы являются прямыми

сенсорами LPS. Каспазы человека-4 и каспаза-5 могут активировать мышиную каспазу-1 в

отсутствие мышиной каспазы-11 invitro, что указывает на то, что эти провоспалительные

каспазы имеют взаимозаменяемую и кросс-видовую функциональную деятельность. Caspase-11, но не каспаза-1, вызывает септический шок и смертность от ЛПС.

 

Каспаза-11 играет важную роль в обеспечении защиты хозяина от воспаления кишечника и бактериальной инфекции. Три исследования показали, что мыши, дефицитные по каспазе-11, восприимчивык воспалению кишечника декстраном натрия (DSS).

В одном исследовании наблюдались аналогичные уровни IL-1β и IL-18 в гомогенизированных тканях толстой кишки из DSS-обработанных дикого мышиного типа с дефицитом каспазы-11, тогда как в двух исследованиях была обнаружена роль

каспазы-11 в опосредовании продукции IL-1 и IL-18. Органическая культура exvivoткани кишечника, собранная у мышей, обработанных DSS, выявила зависимость продуцирования IL-1β и IL-18 от каспазы-11. Возможно, что культура exvivo способствовала росту популяции кишечных клеток, в которых каспаза-11 играет важную роль в продукции IL-1β и IL-18. Экзогенное введение IL -18 снижает тяжесть

вызванного DSS колита у мышей с дефицитом каспазы-11. Интересно, что интерферон типа II, а не интерферон I типа и TRIF, опосредует экспрессию каспазы-11 во время индуцированного DSS колита.

 

NAIP-NLRC4инфламмасома

NLRC4 (также известный как IPAF, CARD12 или CLAN) был зарегистрирован в 2001 году и было показан,как он взаимодействуют с прокаспазой-1 и индуцирует протеолиз каспазы-1 и каспазу-1-зависимую клеточную смерть в клетках 293Т. Мышиные NLRC4-инфламмасомыактивируются флагеллином и внутренними белками системы секреции типа III S. Typhimurium (PrgJ), B. pseudomallei (BsaK), E. coli (EprJ и EscI), Shigellaflexneri (MxiI) и Pseudomonasaeruginosa (PscI).

Члены семейства NAIP (семейства NLR, семейства ингибиторов апоптоза) были позже

идентифицированныкак сенсорыинфламмасомыNLRC4. Геном мыши

кодирует семь паралогов (Naip1-7). Мышиные Naip5 и Naip6 распознают цитозольный

флагеллин, тогда как мышиные Naip1 и Naip2 распознают бактериальные и внутренние белки системы секреции типа III, соответственно. Функциональную роль мышиных

Naip3, Naip4 и Naip7, еще предстоит выяснить.

 

В отличие от случая с мышью, только один функциональный NAIP кодируется в геноме человека. NAIP распознает белок системы секреции III типа от S. Typhimurium (PrgI) и гомологичную субъединицу, обнаруженную в Chromobacteriumviolaceum (CprI), S.flexneri (MxiH), P. Aeruginosa(PscF), B. thailandensis (BsaL) и энтерогеморрагической E. coli (EprI) Способность распознавать флагеллин и компоненты бактериальных секреторных систем позволяют NLRC4 инфламмасомы, чтобы обеспечить защиту хозяев от ряда патогенов, включая S. Typhimurium, P. Aeruginosa, S. flexneri, C. rodentium, L. pneumopila, Listeriamonocytogenes, Klebsiellapneumoniae, Yersinia и C. albicans. В некоторых случаях чрезмерное воспалениеивызванное инфламмасомойNLRC4 в ответ на бактериальную инфекцию, наносит ущерб.

 

NLRC4 содержит CARD, который может напрямую взаимодействовать с CARD caspase-1 в

отсутствие ASC. Это взаимодействие может объяснить, почему NLRC4 способен индуцировать пироптоз независимо от ASC. Однако ASC служит для улучшения NLRC4-

опосредуемого IL-1β и IL-18 в клетке путем агрегирования в большое пятнышко, которое

каспазы-1 используют для протеолитического расщепления IL-1β. В макрофагах, инфицированных S.Typhimurium, эндогенный ASC образует внешнее ядро, окружающее внутреннее кольцо NLRC4, с каспазой-1 в центре пятнышка. NLRC4 инфламмасомывключают несколькоэффекторных белков в комплекс, включая каспазу-8, при инфицировании макрофагов S. Typhimurium.

 

Каспаза-8, как предполагают, индуцирует функции гибели клеток и способствует NLRP3 и про-IL-1β экспрессии. Кроме того, каспаза-7 активируется отNLRC4-инфламмасомы для облегчения лизосомного слияния с вакуолями, содержащими L.пневмофила. Индукция сборки инфламмасомыNLRC4 в ответ на инфицирование тифимуриитребует фосфорилирования, индуцированного Pkcδ-киназой, одного эволюционно консервативного остатка, Ser533, обнаруженного между NBD и C-терминальным LLRдоменомNLRC4. В другой статье, однако, утверждается, что Pkcδкиназа не участвует в активации инфламмасомыNLRC4 в ответ на сальмонеллы или шигеллы. Причина несоответствия между этими двумя исследованиями неизвестна и необходимы дополнительные эксперименты, чтобы решить, участвует ли Pkcδкиназа в активации NLRC4 –инфламмасомной реакции.

 

Активация NLRCинфламмасомывследствие инфекцирования сальмонеллой приводит к клеточной активации макрофагов, что имеет важные и разнообразные клеточные последствия. К ним относятся снижение пропускной способностимакрофага, чтобы взять больше бактерий, увеличить производство ROS, чтобы убить бактерии-резиденты,

и уменьшенное движение макрофагов для предотвращения распространения бактерий. В мышечных нейтрофилах активация NLRC4 инфламмасомыS. Typhimurium приводит к устойчивой секреции IL-1β без пироптоза,указывая на то, что пироптоз является специфическим для типа клеток, которые не всегда индуцируются активацией каспазы-1. Механизм предотвращения каспазы-1-зависимого пироптоза в нейтрофилах еще предстоит определить. Бактерии могут ингибировать экспрессию NLRC4 инфламмасомы.

 

ИнфламмасомыNLRC4 также опосредуют чувствительность S. Тифимуриив CD8α+ дендритных клетках, в результате чего высвобождение IL-18 индуцирует IFN-γ

производство клеток памяти CD8 + Т-клеток для борьбы с инфекцией. В дополнительных исследованиях были изучены специфические для клеточного типа роли инфламмасомыNLRC4 в желудочно-кишечном тракте. В отличие от мышиных макрофагов, полученных из костного мозга, кишечные мононуклеарные фагоциты индуцируют активацию инфламмасомыNLRC4, но не выделяют TNF-αв ответ на инфекцию S. Typhimurium и P. aeruginosa. Дефицит IL-1α и IL-1βили IL-18 не приводит к неспособности контролировать внутриэпителиальную бактериальную нагрузку. В дальнейшем

исследования о роли NLRC4 в желудочно-кишечном тракте показали, что NLRC4 дает

защиту от колоректального рака, вызванного азоксиметаном (AOM) и DSS.

 

МышиныйNLRC4 состоит из CARD, NBD, домена крылатой спирали (WHD), домена геликазы1 (HD1), HD2 и LRR. В отсутствие CARD мышь NLRC4

образует соленоидную форму. NBD и крылатая спиральная область (WHD) белка

взаимодействуют для поддержания аутоингибирования, тогда как С-концевые LRR-секвестры NLRC4 находятся вмономернои состоянии. Генетические исследования человека демонстрируют, что мутации с усилением функции в NLRC4 связаны с аутовоспалением и энтероколитом.

 

Один отчет показал, что несколько членов того же семейства с мутацией замещения p.Val341Ala в пределах домена NLRC4 HD1 приводят к повторному автоматическому воспалению и энтероколиту. Второй отчет обнаружил гетерозиготную мутацию denovo, приводящую к замене p.Thr337Ser в NBD NLRC4. Эта мутация связана с синдромом активации макрофагов (MAS) у семилетнего пациента, и предположили, что она сыграла роль в дестабилизации взаимодействия между доменами NBD и HD1, которое дает автоингибированиеNlrc4. Пациент страдал от рецидивирующей лихорадки, спленомегалии, патологии желудочно-кишечного тракта и системного повышения воспалительных маркеров. В третьем докладе описывается гетерозиготнаямиссенс-мутация у пяти пациентов в одной семье. Эта мутация приводит к трансфекции A> C (1589A> C мутации) в NBD NLRC4. Трансгенныймышиный штамм, несущий мутацию 1589A> C, имел дерматит и артрит, которые усиливались при воздействии холодной температуры. Мутации NLRC4, описанные во всех трех отчетах, способствуют спонтанной активации каспазы-1, повышении уровняпироптоза и усиленного продуцирования IL-1β и IL-18 в моноцитах или макрофагах.

 

AIM2 инфламмасома

AIM2 является инфламмасомым рецептором для двухцепочечной ДНК (dsDNA). AIM2

состоит из домена HIN-200 и PYD. Структурный анализ показал, чтоположительно заряженный домен HIN-200 охватывает dsDNA, тогда как PYD рекрутирует ASC

для активации каспазы-1. Анализ криоэлектронной микроскопией показал, что ASC и

каспаза-1 образуют нитевидные структуры после активации, инициированной AIM2 или NLRP3. Эти нитевидные структуры, вероятно, в конечном итоге образуют единуюинфламмасомное пятнышко, наблюдающееся в первичных макрофагах или дендритных клетках.

 

AIM2 инфламмасомы способствуют защите хозяина от множества бактериальных и

вирусных патогенов. К ним относятся Francisellatularensis, L.моноцитогены, Streptococcuspneumoniae, Mycobacteriumтуберкулез, цитомегаловирус (CMV) и вирус коровьей оспы. Молекулярныймеханизм, определяющий чувствительность ДНК к AIM2 во время бактериальной или вирусной инфекции, не ясен.Одно из различий между бактериальным и вирусным участием в сборке AIM2инфламмасомы заключается в том, чтосигнализация от интерферона типа I способствует активацииинфламмасомнойактивности AIM2 в ответ набактериальные патогены, такие как Francisella, но не в ответ на CMV-инфекцию мыши. Кроме того, для выхода бактерий из вакуоли и бактериолиза необходимы инфламмасомы AIM2 во время инфекции Francisella. Поскольку ДНКобнаружена во всех бактериальных патогенах и ДНК-вирусах, другой нерешенный вопрос заключается в том, почему только небольшое множество ДНК-содержащих патогенов активирует сборку инфламмасомыAIM2.

 

Недавние исследования показывают, что некоторые бактерии кодируют факторы вирулентности, чтобы избежать формирования AIM2 инфламмасомы. F. tularensissubspeciesnovicidaкодируетClustered, регулярную, короткую палиндромнуюповторительность-CRISPR-ассоциированную (CRISPR-Cas) систему, которая

способна усилить целостность бактериальной мембраны, чтобы предотвратить чрезмерный выход ДНК, таким образом, сводя к минимуму количество лигандов, доступных для AIM2 в цитоплазме. Было обнаружено, что ряд PYD-содержащих белков ингибирует сборку инфламмасомы AIM2.В человеке PYD-содержащий белок POP3 взаимодействует с PYD-доменом AIM2 иконкурирует с ASC, чтобы ингибировать активацию инфламмасомыAIM2 в ответ на поли-(dA: dT), мышиный CMV и модифицированный вирус вакцинации Анкара. Аналогично, мышиный p202, белок, содержащий два домена HIN, ингибирует инфламмасомы AIM2 через

механизм, требующий гомотипического взаимодействия между одного из доменов HIN p202 идомена HIN AIM2. В дополнение к пироптозу AIM2 способствуетапоптотическим реакциямсмерти клеток. Во время инфекцированияFrancisella каспаза-8 активирует

AIM2 инфламмасомы, происходит взаимодействие с PYD-доменом ASС. В отсутствие каспазы-1 каспаза-8 приводит к апоптотической гибели клеток через ASC-зависимый

механизм в ответ на инфекцию Francisella.

 

Нерегуемая экспрессия AIM2 в клетках человека связана с рядом заболеваний.

Повышенная экспрессия AIM2 связана с развитием псориаза, абдоминальной

аневризмы аорты и системной красной волчанкой, тогда как снижение AIM2

выраженно связано с колоректальнымраком и раком предстательной железы.Было показано, что ДНК, накопленная в кератиноцитах, активирует инфламмасомы AIM2

для стимулирования высвобождения IL-1β при псориатических поражениях, что свидетельствует о том, чтоAIM2 может реагировать на аутоДНК, высвобождаемую во время повреждения клетки, что ведет к хроническим воспалительным заболеваниям.

 

Анализ экспрессии AIM2 в 414 колоректальных опухолях и сопоставлениес

контрольными тканями показали, что в 67% опухолей наблюдали уменьшение экспрессии AIM2 по сравнению с контролем. Почти 50% пациентов, в чьих опухолевых клетках полностью отсутствуютинфламмасомы AIM2, умерло от рака в течение пяти лет после постановки диагноза, тогда как более 70% пациентов, у которых опухолевые клетки сохраняли некоторую экспрессию AIM2, выживали после пяти лет после постановки

диагноза. Почему существует связь между экспрессией AIM2 в опухолевых клетках и выживанием пациентом, неизвестно.


Поделиться с друзьями:

Общие условия выбора системы дренажа: Система дренажа выбирается в зависимости от характера защищаемого...

Папиллярные узоры пальцев рук - маркер спортивных способностей: дерматоглифические признаки формируются на 3-5 месяце беременности, не изменяются в течение жизни...

Архитектура электронного правительства: Единая архитектура – это методологический подход при создании системы управления государства, который строится...

Археология об основании Рима: Новые раскопки проясняют и такой острый дискуссионный вопрос, как дата самого возникновения Рима...



© cyberpedia.su 2017-2024 - Не является автором материалов. Исключительное право сохранено за автором текста.
Если вы не хотите, чтобы данный материал был у нас на сайте, перейдите по ссылке: Нарушение авторских прав. Мы поможем в написании вашей работы!

0.031 с.