Ампулы изготовляют на роторных стеклоформующих автоматах.

Стеклянная трубка обрабатывается за время одного поворота ротора на одном участке по длине. При этом одновременно обрабатываются от 8 до 24 и более трубок в зависимости от конструкции автомата. В автомате ИО-8, например, на роторе вращаются 16 пар верхних и нижних патронов. Имеются накопительные барабаны, куда загружаются стеклянные трубки. Дрот из накопительного барабана подается к патронам и зажимается «кулачками» верхнего и нижнего патронов. Они синхронно вращаются с помощью шпинделей вокруг своей оси и движутся по копирам.

Пути устранения вакуума в ампулах:

• Использование приставок к ампулоформующему автомату для резки
  капилляров ампул. Приставка располагается рядом с «лотком» в позиции 6.
  Горячая ампула после попадания в лоток тотчас же попадает в приставку к
  автомату и вскрывается.
• Нагревание корпуса ампулы в момент отрезки капилляра. Находящийся
  в ампуле воздух при нагревании расширяется. Он вырывается из ампулы в
  месте отпайки, где стекло расплавлено, и образует там отверстие. За счет
  отверстия ампулы получаются безвакуумными.
• Отламывание капилляра ампулы. Это происходит в тот момент, когда в
  позиции 6 нижний патрон освобождает зажим и под действием тяжести ампулы
  в месте отпайки вытягивается очень тонкий капилляр. При падении ампулы
  капилляр отламывается, герметичность внутри ампулы нарушается, и она
  становится безвакуумной.

Отжиг представляет собой специальную термическую обработку стекла, состоящую из трех стадий:

1. Нагревание до температуры, близкой к размягчению стекла (например, для
   стекла НС-1 - 560-580 °С).
2. Выдержка при этой температуре до исчезновения напряжений (например,
   для стекла НС-1-7-10 минут).
3. Охлаждение - двухступенчатое:

• сначала медленное до определенной заданной температуры;
• затем более быстрое до комнатной температуры.

Отжиг производится в туннельных печах с беспламенными газовыми горелками с инфракрасными излучателями.

 

56. Мойка ампул

1. Пароконденсационный способ мойки ампул разработан проф. Ф.А. Коневым в 1972г., который предложил наполнять ампулы не водой, а паром. Схематически три основные позиции пароконденсационного способа

мойки можно изобразить так:

I позиция: вытеснение воздуха из ампул паром при небольшом разряжении в аппарате.

II позиция: подача воды в ампулу.

III позиция: удаление воды из ампул.

В промышленных условиях этим способом ампулы моют в аппарате АП-30 в автоматическом режиме по заданной программе.

2. Термический способ предложен харьковскими учеными Тихомировой В.Я. и Коневым Ф.А. в 1970 г.

Ампулы после промывки вакуумным способом заполняют горячей дистиллированной водой и капиллярами вниз помещают в зону нагрева до t = 300-400 °С. Вода бурно вскипает и удаляется из ампул.

Положительная сторона: быстрота мойки (время одного цикла 5 мин).

Недостатки: относительно низкая скорость удаления воды из ампул и сложность аппаратурного оформления.

3. Ультразвуковой (УЗ) способ мойки основан на явлении акустической кавитации в жидкости. Акустическая кавитация - это образование разрывов в жидкости, пульсирующих полостей. Она возникает под действием переменных давлений, создаваемых с помощью излучателей УЗ. Пульсирующие кавитационные полости отслаивают частицы или пленки загрязнений с поверхности стекла.

Кроме того, под действием УЗ поля поле разрушаются ампулы, имеющие микротрещины и внутренние дефекты, что позволяет отбраковывать их. Положительным моментом является также бактерицидное действие УЗ. Ультразвуковой способ мойки обычно сочетают с турбовакуумным. Источником ультразвука являются магнитострикционные излучатели. Они крепятся на крышке или дне турбовакууммоечного аппарата. Все операции выполняются автоматически.

Качество мойки значительно выше по сравнению с турбовакуумным способом.

Еще более совершенным является виброультразвуковой способ мойки в турбовакуумном аппарате, где ультразвук сочетается еще с механической вибрацией.

Шприцевой способ мойки. Сущность шприцевого способа мойки заключается в том, что в ампулу, ориентированную капилляром вниз, вводят полую иглу, через которую под давлением подают воду. Турбулентная струя воды из иглы (шприца) омывает внутреннюю поверхность ампулы и удаляется через зазор между шприцем и отверстием капилляра.

Контроль качества мойки ампул проводится просмотром ампул, наполненных профильтрованной дистиллированной водой.

Сушка и стерилизация ампул

После мойки ампулы быстро, чтобы предотвратить их загрязнение, передают на сушку или стерилизацию в зависимости от технологии ампулирования. Если ампулы предназначены для заполнения масляными растворами или готовятся впрок, их подвергают сушке при t=120-130 ^CC в течение 15-20 минут.

Если необходима стерилизация, например, в случае ампулирования растворов нестойких веществ, то ампулы стерилизуют в суховоздушном стерилизаторе при t=180 °C в течение 60 минут.

Стерилизация ампул в суховоздушных стерилизаторах имеет недостатки:

• разная температура в разных зонах стерилизационной камеры;
• большое количество механических загрязнений в воздухе стерилизационной камеры, которые выделяются нагревательными элементами в виде окалины;
• попадание нестерильного воздуха при открывании стерилизатора.

Всех этих недостатков лишены стерилизаторы с ламинарным потоком горячего стерильного воздуха. Воздух в таких стерилизаторах предварительно нагревается в калорифере до температуры стерилизации (180-300 °С), фильтруется через стерилизующие фильтры и поступает в стерилизационную камеру в виде ламинарного потока, т.е. движущегося с одинаковой скоростью параллельными слоями. Во всех точках стерилизационной камеры поддерживается одинаковая температура. Подача воздуха с небольшим избыточным давлением и стерильное фильтрование обеспечивают отсутствие всяких частиц в зоне стерилизации.

Оценка качества ампул

Показатели качества:

- наличие остаточных напряжений в стекле. Определяются поляризационно-оптическим методом;

- химическая устойчивость;

- термическая устойчивость;

- для отдельных видов стекла - светозащитные свойства.

 

57. Стадия приготовления раствора для ампулирования

Эта стадия стоит особняком, ее называют еще стадией параллельной основному потоку производства или стадией вне основного потока.

Приготовление растворов производится в помещениях класса чистоты В при соблюдении всех правил асептики. Стадия включает следующие операции: растворение, изотонирование, стабилизация, введение консервантов, стандартизация, фильтрование.

Растворение производится в реакторах фарфоровых или эмалированных. Реактор имеет паровую рубашку, которая обогревается глухим паром, если растворение необходимо вести при повышенной температуре. Перемешивание проводят с помощью мешалок или барботированием инертным газом (например, углерода диоксидом или азотом).

Растворы готовят массообъемным способом. Все исходные вещества (лекарственные, а также стабилизаторы, консерванты, изотонирующие добавки) должны удовлетворять требованиям НД. Стабилизация растворов. Обоснование стабилизации гидролизующихся и окисляющихся веществ

При изготовлении растворов гидролизующихся веществ используют химическую защиту - добавление стабилизаторов (щелочей или кислот). На стадии ампулирования используют физические способы защиты: подбирают ампулы из химически стойкого стекла или заменяют стекло на полимер.

При изготовлении растворов легкоокисляющихся веществ используют химические и физические способы стабилизации. К физическим способам относится, например, барботирование инертного газа. К способам химическим - добавление антиоксидантов.

Введение консервантов в раствор для ампулирования. Их добавляют в раствор, когда нельзя гарантировать сохранение его стерильности. В ГФ XI издания приведены следующие консерванты для инъекционных растворов: хлорбутанолгидрат, фенол, крезол, нипагин, нипазол и другие.

Консерванты применяют в многодозовых лекарственных средствах для парентерального применения, иногда - в однодозовых в соответствии с требованиями частных ФС. Не разрешается вводить консерванты в лекарственные средства для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных или других инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, а также при разовой дозе более 15 мл.

Стандартизация растворов. Перед фильтрованием раствор анализируют в соответствии с требованиями общей статьи ГФ XI издания «Инъекционные лекарственные формы» и соответствующей ФС.

Определяют количественное содержание лекарственных веществ, рН, прозрачность, окраску раствора. При получении положительных результатов анализа раствор фильтруют.

Фильтрование растворов.

Фильтрование проводится с двумя целями:

• для удаления механических частиц размером от 50 до 5 мкм (тонкая фильтрация);
• для удаления частиц размером от 5 до 0,02 мкм, в том числе микроорганизмов (стерилизация растворов термолабильных веществ).

В промышленных условиях для фильтрования растворов используют установки, основными частями которых являются нутч-фильтры или друк-фильтры, или фильтры, работающие под давлением столба жидкости.

Нутч-фильтры применяются для предварительной очистки, например, отделения осадка или адсорбента (фильтр «Грибок»).

Друк-фильтры работают под давлением, создаваемым сжатым стерильным воздухом или инертным газом. В таких фильтрах можно фильтровать по принципу газовой защиты. Фильтрующими материалами являются бельтинг, фильтровальная бумага, ткань ФПП-15-3 (из перхлорвинила), капрон. Для стерильного фильтрования используются мембранные фильтры, которые могут работать под вакуумом или под давлением. После контроля на отсутствие механических включений раствор передается на стадию ампулирования.

Для повышения производительности процесса и повышения качества конечного продукта используется комплексная механизация и автоматизация ампульного производства, создаются автоматические линии. Одна из них, например, автоматизирует стадию ампулирования и выполняет следующие операции: наружную и внутреннюю мойку ампул, сушку ампул, заполнение раствором, продавливание раствора из капилляров, наполнение ампул инертным газом, промывку капилляров ампул и запайку. В линию постоянно подается фильтрованный воздух под небольшим давлением, и, таким образом, исключается попадание загрязнений из окружающего воздуха.

 

 

58. Стабильность - это способность препаратов сохранять физико- химические свойства и фармакологическую активность в течение определенного срока хранения, предусмотренного требованиями нормативной документации.

- физическая

- химическая

- м/б