Стабилизаторы мембран тучных клеток

К этой группе препаратов относят кромоглициевую кислоту (интал), недокромил, кетотифен.

Кромоглициевая кислота — первый стабилизатор мембран туч­ных клеток. Препарат разработан на основе фуранохромона келлина, получаемого из плодов амми зубной (виснага морковевидная).

Механизм действия связан с подавлением высвобождения гистамина из сенсибилизированных тучных клеток, вызванного аллерге­нами и неспецифическими раздражителями (физическая нагрузка, холод и др.), и синтеза лейкотриенов в дыхательных путях, снижени­ем активности макрофагов, нейтрофилов, зозинофилов, участвую­щих в развитии аллергических реакций, подавлением рефлекторных бронхоконстрикторных реакций, возникающих при стимуляции ре­цепторов блуждающего нерва и опосредованных С-волокнами эф­ферентных нервов. Препарат снижает активность фосфодиэстеразы. что приводит к повышению содержания цАМФ в клетках и блоки­рует хлорные каналы, что вызывает снижение тонуса блуждаюшего нерва и секреции нейропептидов С-волокнами.

Основные достоинства и недостатки кромоглициевой кислоты представлены в таблице 10-1.

Недокромил обладает более выраженной активностью, чем интал (в 4—10 раз), а также эффективнее предупреждает бронхоспастические реакции, вызываемые различными химическими aгентами, холодным воздухом и др. Механизм действия тот жечто у кромоглициевой кислоты.

 

10-1. Основные достоинства и недостатки кромоглициевой кислоты

Достоинства	Недостатки
"ТТ^нопримсняib для профилактики иступов атонической бронхиальной стмы и при бронхиальной астме физического напряжения	Не обладает бронхорасширяющей активностью и не купирует приступ бронхиальной астмы
Эффективность не зависит от возраста больного	Лечебный эффект развивается через 10-14 дней
В связи с коротким Ти низкой биодоступностью не кумулируется в организме	Необходимо длительное (в течение нескольких месяцев) применение
Существуют лекарственные формы для лечения лёгочных (порошок или аэрозоль для ингаляций) и внелёгочных проявлений аллерг ии (глазные капли, назальный спрей, капсулы)	Может вызвать раздражение слизистой оболочки верхних дыхательных путей, кашель, кратковременный бронхоспазм
Не оказывае тератогенного действия, не противопоказан во 11 и III триместрах беременности	Отмену препарата необходимо проводить постепенно, при снижении дозы возможен рецидив симптомов заболевания

Кетотифен. Кроме стабилизирующего действия на мембраны туч­ных клеток, препарат также блокирует Н^рецепторы гистамина. Препарат принимают внутрь. Эффект кетотифена также развивает­ся постепенно (через 2-3 нед после начала приёма), препарат сле­дует применять непрерывно в течение 3—6 мес. Кетотифен может оказать седативное действие, вызвать сонливость, сухость во рту, снижение секреции бронхиальных желёз.

Антигистаминные препараты

Антагонисты гистаминовых Н,-рецепторов (антигистаминные пре­параты) обратимо конкурентно блокируют рецепторы гистамина подтипа Н₁ и препятствуют развитию вызванного гистамином бронхоспазма, сокращения в гладкомышечных клетках кишечника, уменьшают зуд, предупреждают расширение сосудов и повышение их проницаемоети. предотвращают воздействие гистамина на сердце.

Репараты блокируют Н^рецепторы триггерной зоны рвотного центра и предупреждают тошноту и рвоту. Сродство Н1-рецепторов к гистамину выше, чем к препаратам, поэтому они не вытесняют ме­диатор из связи с рецепторами. Наиболее эффективно ирофилактическое применение антигистаминных препаратов; с лечебной целью при острых аллергических реакциях препараты вводят инъекционно в первые часы развития нарушений. Антигистаминные препараты могут также блокировать м-холинорецепторы, серотониновые рецепторы, оказывать местноанестезируюшее и седативное действие.

Можно выделить несколько поколений антигистаминных препаратов (табл. 10-2).

Препараты первого и второго поколений применяют для предупреждения или ослабления выраженности аллергических реакций, но часто их назначают по иным показаниям (например, для уменьше­ния насморка при острых респираторных заболеваниях, для профи­лактики синдрома укачивания или предупреждения тошноты, рвоты и головокружения в постнаркозном периоде пли при лучевой болез­ни, для облегчения засыпания). Препараты третьего поколения ока­зывают длительное действие, наиболее эффективны препараты чет­вёртого поколения, оказывающее также стабилизирующее действие на мембраны тучных клеток.

Недостатки антигистаминных препаратов как средств лечения аллергии:

• отсутствие нормализующего влияния на нарушения в иммунной системе, лежащие в основе аллергических реакций;

• относительно позднее вмешательство в патогенез аллергической реакции;

• необходимость длительного профилактического применения и прекращение защитного действия сразу после окончания приема,

• собственная аллергенность с повышением вероятности развития аллергических реакций при длительном приёме;

• невозможность применения при беременности и в период корления грудью;

• ограничения для назначения в детском возрасте;

• разнообразные побочные эффекты.

Наиболее распространённые побочные эффекты.

• Препараты с седативной активностью — сонливость.головокружение, головная боль, ослабление внимания и быстроты реакций.

 

/	Блокада					1	\
/ мнн	И, рецепторов гистамина	М-холиноре-цепторов	серотони- новых рецепторов	Седативное действие	Местноанес-тезирующее действие	Длительност! действия, ч	Связь с белками плазмы крови %	Тщ	Органы выведения
Препараты первого поколения
Дифенгидрамин	++	+++	-	++	+	4-8	98-99	3-10 ч	Почки
Мебгидролин	++	-	-	+	+	24-^8	?	4ч	Почки
Прометазин	++++	+	-	+++	+	4-6		7-12 ч	Почки, кишечник
					+	4-6	су		Почки, кишечник
Хллоропирамин	Н—г+	+		+++

 

 

 

 

Препараты второго поколения Доксиламин ++ -и-   _i_ j__ |_   АО   6-12 ч  

 

      О—о  

 

  Хифенадин +++ _1_ +   + 6-8     ?

 

 

х

 

 

 

 

 

 

 

Клемастин       + + 10-24   4-37 ч _

 

Н—г-г Н—г  

 

Почки Меклозин²' ++ ++ - + +     6ч ? Ципрогептадин ¹ ++ - +++ + + 4-8 ? ? Кишечник, почки (40%) Препараты третьего поколения Акривастин ++ ++ - + + 6-12 48-52 1-5 ч Почки (67%) Астемизол ++ - + - + >24   7-9* Кишечник                 дней   Гидроксизин⁴' ++ +   ++ + 8-12 ? 20-25 ч Кишечник Диметинден ++ + - + + 8-12   6-11 ч Кишечник, почки                       Препараты четвёртого поколения   Азеластин +++ + + - + 12-24 80-90 20 ч Кишечник (50%), почки   Лоратадин ++++ - - + +     3-20 ч Почки (20% в течение                     24 ч), метаболиты в                     течение 10 дней   Терфенадин ++ - + - + 12-24   8,5 ч Кишечник, почки (40%)   Фексофенадин +++           60-70 11-15ч Кишечник (80%), почки  

 

 

      +

 

 

  Фенспирид⁵' +++     ^__ [_   6-12   6-12 ч Почки (90%)  

 

         

 

 

 

 

  Цетиризин +++     _)_   11 1А СП   Почки (60%)  

 

            7J о— 1 и ч

 

  Эбастин ++++ - -   + 24-72   15-19 ч Почки                                          

Примечание. (++++) — очень сильный эффект, (+++) — сильный эффект, (++) — умеренный эффект, (+) — слабый эффект, (±) — эффект непостоянный, (—) — отсутствие эффекта, (?) — сведения не обнаружены, *определяется активным метаболитом десметиластемизолом, " — оказывает выраженное противозудное действие, ²¹ — действует преимущественно в лабиринтных структурах, эффективен при морской и воздушной болезни; вестибулярных и лабиринтных нарушениях,головокружении, 3) – стимулирует аппетит, блокирует гиперсекркцию СТГ и АКТГ, 4) – обладает тпротивотревожной активностью, 5) – препятствует развитию бронхоспазма.

Препараты с м-холиноблокируюшей активностью — сухость во рту, диспепсия, рвота, боли в эпигастральной области, запоры, затруднение мочеиспускания, сгущение бронхиального секрета, затруднение отделения мокроты, повышение внутриглазного давления, нарушение аккомодации.

· Аллергические реакции.

· Другие побочные эффекты.

·,Дифенгидрамин — фотосенсибилизация, чувство онемения во рту, редко гемолитическая анемия, агранулоцитоз.

·,Мебгидролин — раздражающее действие на слизистую оболочку ^ЖКТ, у детей парадоксальные реакции (повышенная возбудимость, раздражительность, тремор, нарушение сна).

· Прометазин — ортостатическая гипотензия (при внутривенном введении), снижение АД, болезненные инфильтраты при введении в мышцу, фотосенсибилизация, угнетение кашлевого центра, ред­ко лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз. Препарат следу­ет с осторожностью применять в детском (до 3 мес противопока­зан) и пожилом возрасте.

· Клемастин — артериальная гипотензия, экстрасистолия, у детей парадоксальные реакции (повышенная возбудимость, раздражитель­ность, тремор, нарушение сна).

· Астемизол — артериальная гипотензия, удлинение интервала QT, анемия, тромбоцитопения,. нарушение функций печени, конъюнктивит, фотосенсибилизация, увеличение массы тела (при длительном приёме), миалгия, артралгия.

· Терфенадин — удлинение интервала QT, желудочковые тахиаритмии, артериальная гипотензия, фотосенсибилизация.

· Азеластин ~ приступы чиханья, фарингит, кашель, одышка, бронхоспазм, анорексия, горький привкус во рту, местные реакции при использовании назального спрея и глазных капель.

Препараты с седативной активностью противопоказаны больных, профессии которых требуют повышенного внимания и быстрых реакций (напримср. водителям транспорта), препараты, обла­дающие м-холинолитической активностью — при глаукоме, аденоме предстательной железы, тахиаритмиях, стенозирующей язве желудка и двенадцатиперстной кишки, стенозе шейки мочевого пузыря.

Ингибиторы лейкотриенов

Препараты этой группы зафирлукаст и монтелукаст угнетают образование лейкотриенов (синтезируются из арахидоновой кислоты под действием 5-липооксигеназы в нейтрофилах, моноцитах, мак­рофагах, тучных клетках) или блокируют их рецепторы. В результа­те устраняются эффекты, вызываемые медленно реагирующей суб­станцией анафилаксии (смесь разных лейкотриенов — ЛТС₄, JITD и ЛТЕ₄), в частности отёк слизистой оболочки дыхательных путей! спазм гладких мышц бронхов, изменение секреции слизи, инфиль­трация слизистой оболочки и подслизистого слоя. Поэтому инги­биторы лейкотриенов применяют для лечения (профилактики при­ступов) бронхиальной астмы лёгкой и умеренной степени тяжести. Лечебный эффект развивается в течение первой недели лечения. Возможны побочные эффекты: диспептические явления, головная боль, повышение активности трансаминаз в сыворотке крови.

Фитопрепараты

Фитотерапия аллергических заболеваний разработана недостаточ­но. Применение фитопрепаратов с иммунопротективным действием повышает эффективность и безопасность препаратов синтетическо­го происхождения, применяемых для лечения аллергических заболе­ваний. Растительные антигипоксанты и антиоксиданты повышают качество жизни больных различными формами аллергозов.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды оказывают противошоковое, противовоспалительное, противоаллергическое, иммунодепрессивное, антитоксическое действие. Применяются для оказания неотложной помощи при аллергических реакциях немедленного типа, а также для лечения тяжелого течения всех форм аллергии.

 

Фармакотерапия инфекционных заболеваний

Кардинальный переворот в лечении инфекционных заболеваний произошел после внедрения в клиническую практику антибактериальной терапии. Открытие Флеминга можно отнести к величайшим открытиям человечества.

Антибиотики – соединения микробного, растительного, животного и синтетического происхождения, способные избирательно подавлять рост, развитие и размножение микроорганизмов.

Термин «антибиотики» появился в 1942 году и происходит от слова «антибиоз» - антагонизм между микроорганизмами. Одни микроорганизмы подавляют жизнедеятельность других с помощью выделяемых специфических веществ – антибиотиков (от греч. anti – против, bios – жизнь).

В 1929 году микробиолог А.Флеминг опубликовал сообщение о том, что зеленая плесень подавляет рост стафилококков. Культуральная жидкость этой плесени, содержащая антибактериальное вещество, была названа А.Флемингом пенициллином. В 1940 году Х.Флори и Э.Чейн получили пенициллин в чистом виде. В 1942 году З.В.Ермоловой был получен первый отечественный пенициллин (крустозин). В настоящее время имеется несколько тысяч антибиотических веществ.

В настоящее время лечение инфекционных заболеваний проводится химическими веществами, избирательно действующими на патогенные микроорганизмы и называется химиотерапией. Все химиотерапевтические средства подразделяются на антибактериальные, противопаразитарные, противовирусные, противотуберкулезные, противогрибковые, противобластомные и другие лекарственные средства.

Основоположником химиотерапии является немецкий ученый П.Эрлих. Он первым в 1907 году синтезировал ряд соединений мышьяка и доказал их избирательное действие на возбудителя сифилиса. Важными этапами в развитии химиотерапии были открытие сульфаниламидных ЛС – в 30-годы, антибиотиков – в 40-е годы.

Лечение химиотерапевтическими средствами имеет свои особенности, т.к. при его проведении необходимо учитывать взаимодействие не двух, а трех факторов: ЛС, возбудитель заболевания и больной. Химиотерапевтические средства устраняют причину заболевания, уничтожая возбудителя или задерживая его рост.

Для эффективного и в то же время безопасного лечения инфекционных и паразитарных болезней следует учитывать основные принципы антибактериальной терапии.

1. При химиотерапии необходимо пользоваться тем ЛС, к которому чувствителен возбудитель данной инфекционной болезни. Поэтому необходимо прежде всего установить точный диагноз и чувствительность возбудителя к лекарственному средству. Учитываются особенности больного, локализация инфекции, симптомы заболевания и данные лабораторных исследований возбудителя.

2. Лечение необходимо начинать как можно раньше после начала заболевания.

3. Если возбудитель чувствителен ко многим антимикробным средствам, то выбор лекарственного средства основывается на сравнительной оценке токсичности ЛС, особенностей фармакокинетики (возраст, функция почек и печени) и фармакодинамики (проникновение ЛС в очаги поражения и его активность в них). ЛС, обладающие выраженным побочным действием, применяют, только тогда, когда у них есть преимущества по сравнению с менее токсичными ЛС.

4. Лечение начинают и продолжают максимально допустимыми дозами, точно соблюдая интервалы между введениями, чтобы не возникло устойчивости микроорганизмов к лекарственному средству. В большинстве случаев совершенно недопустимо уменьшать число введений за счет увеличения разовой дозы.

5. При выборе антибиотика следует учитывать особенности его фармакокинетики (проникновение в различные органы, ткани, среды, через плаценту, в грудное молоко, скорость элиминации и др.), нежелательные эффекты и противопоказания.

6. Необходимо знать разовые и суточные дозы антибиотиков, кратность введения, а также сроки лечения антибактериальными средствами при различных локализациях инфекции.

7. Большинство инфекций поддается лечению одним лекарственным средством, но в ряде случаев рекомендуется комбинированная антимикробнаятерапия: когда возбудитель неизвестен или чувствительность возбудителя к антимикробным средствам варьирует, для достижения синергизма, при тяжелых и смешанных инфекциях, для уменьшения токсичности ЛС, т.к. в комбинациях берутся более низкие дозы каждого ЛС и в некоторых других случаях.

8. Лечение острой неосложненной инфекции должно продолжаться не менее 72 часо в после нормализации температуры и улучшения состояния. При локализованных инфекционных процессах, при сепсисе необходима более длительная терапия.

9. Отменять ЛС необходимо одномоментно, чтобы не возникало резистентных штаммов возбудителя.

Часто развивается устойчивость(резистентность) микроорганизмов к антибиотикам. Устойчивые микробы появляются и размножаются вследствие бесконтрольного и бездумного обращения с антибиотиками. Антибиотики производятся в невероятных количествах и стоят на первом месте среди всех других ЛС по реализации из аптек и использованию населением.

Основные механизмы, приводящие к утрате чувствительности микроорганизмов к антибиотикам могут быть следующие:

а) микробы начинают вырабатывать ферменты, которые разрушают антибиотики, например бета-лактамазы, разрушающие пенициллиновые и цефалоспориновые антибиотики;

б) изменяется проницаемость цитоплазматической мембраны микробов для антибиотиков (тетрациклинов, аминогликозидов, бета-лактамов), и препараты уже не могут проникать внутрь клетки и оказывать свое действие;

в) у микроорганизмов изменяется структура определенных участков рибосом, белков или ферментов, с которыми ранее связывались антибиотики, что приводит к утрате эффекта (аминогликозиды, макролиды).

Возможны и другие механизмы, а также сочетание у одного микроба разных способов реализации устойчивости к антибиотикам.

Преодолеть устойчивость позволяет комбинированное применение антибиотиков, сочетание антибиотиков группы бета-лактамов с веществами, ингибирующими бета-лактамазы. Разработан и ряд организационных мер, предупреждающих быстрое развитие устойчивости: запрет на применение антибиотиков без достаточных оснований, строжайшее соблюдение асептики (режима), чтобы ограничить распространение резистентных штаммов по больнице и др. Один из радикальных путей преодоления резистентности микробов состоит в постоянном поиске новых полусинтетических и полностью синтетических ЛС.

В качестве лечебных мероприятий должны включаться средства, активизирующие защитные силы организма – витамины, адаптогены, иммуностимуляторы. Необходимо также принимать меры по устранению или ослаблению нежелательного побочного действия химиотерапевтических ЛС.

Осложнения, возникающие при лечении антибиотиками можно разделить на три группы.

1.Связанные с прямым отрицательным воздействием на организм человека. Они связаны с химическим строением ЛС и их способностью поражать отдельные органы. Их степень зависит от дозы и частоты применения. Например, нефротоксичностью обладают аминогликозиды, полимиксины, угнетают кроветворение – левомицетины и т.д.

2.Общие (неспецифические) осложнения чаще всего проявляются в виде аллергических реакций разной формы и тяжести. В большинстве случаев эти осложнения наблюдаются при лечении пенициллинами, особенно у детей, страдающих аллергическими заболеваниями.

3.Осложнения, связанные с противомикробным действием антибиотиков. При длительном назначении антибиотиков внутрь подавляется нормальная микрофлора кишечника, нарушается синтез некоторых витаминов, угнетается иммунитет. Кроме того, при гибели чувствительной к антибиотику кишечной палочки создаются благоприятные условия для размножения других микроорганизмов, устойчивых к антибиотику, например, золотистого стафилококка и дрожжеподобных грибов типа Candida. Нарушения нормального баланса микрофлоры называется дисбактериозом. В условиях дисбактериоза грибы, которые обычно являются сапрофитами, приобретают патогенные свойства и вызывают поражение слизистой оболочки кишечника и других органов. Возникают кандидамикозы. Для профилактики и лечения кандидомикозов используются специальные противомикробные средства (нистатин и др.)

 

Таблица 7 Возможные нежелательные эффекты ряда антибиотиков

 

Аллер­гические реакции

Нежелательные эффекты неаллергической природы

Антибиотики

местно раздра- жающее действие

угнетение функции печени

угнетение функции почек

угнете ние кровет- воре- ния

нарушение слуха

супер­инфекция (дисбактериоз)

Пенициллины

+

+

+

Цефалоспорины

+

+

+

+

Макролиды

+

+

+

Аминогликозиды

+

+

+

+

+

Тетрациклины

+

+

+

+

Левомицетин

+

+

+

+

Полимиксины

+

+

+

+

 

Для профилактики и лечения дисбактериозов применяются пробиотики. Они представляют собой высушенные ЛС микроорганизмов кишечной флоры человека. Попадая в кишечник, микроорганизмы оживают и создают нормальную микрофлору, подавляя рост патогенных микроорганизмов. Их выпускают в виде сухих микробных масс во флаконах, ампулах, капсулах, таблетках, пакетах для перорального применения: Бифидумбактерин,Колибактерин,Лактобактерин,Линекс,Биофлор,Бактисубтил и др. Их принимают за 20-30 минут до еды. Применяют при дисбактериозах, кишечных инфекциях, колитах, энтероколитах.

 

Антибиотики классифицируются по трем основным признакам: химическому строению, механизму и спектру действия.

По химической структуре антибиотики делятся на b-лактамные антибиотики, макролиды, аминогликозиды, тетрациклины и др.

По типу противомикробного действия выделяются антибиотики с бактерицидным типом действия, приводящим к гибели микроорганизмов (b-лактамные, полимиксины, гликопептиды) и бактериостатическим типом действия, приводящим к торможению роста и размножения микроорганизмов (макролиды, линкозамиды, тетрациклины, хлорамфениколы).

Бактерицидные	Бактериостатические
b-лактамные Пенициллины Цефалоспорины Карбапенемы Монобактамы Полимиксины Гликопептиды	Аминогликозиды Тетрациклины Левомицетины Макролиды Линкозамиды Рифамицины Оксазолидиноны

 

Антибиотики, которые являются наиболее эффективными при данной инфекции, к которым наиболее чувствителен возбудитель, называются основными или антибиотиками выбора (b-лактамы, аминогликозиды, тетрациклины, левомицетины). Антибиотики резерва (макролиды, линкозамиды) применяются в тех случаях, когда основные антибиотики неэффективны, при возникновении устойчивости микроорганизмов или при непереносимости основных антибиотиков.

Контрольнык вопросы

1. Дать определение аллергии.

2. Этиопатогенез аллергических реакций.

3. Клинические проявления аллергического шока, отека Квинке.

4. Клинические проявления крапивницы, поллиноза.

5. Общие принципы фармакотерапии и профилактики различных форм аллергии.

6. Фармакологическая характеристика стабилизаторов мембран тучных клеток.

7. Фармакологическая характеристика антигистаминных ЛС.

8. Фармакологическая характеристика ингибиторов лейкотриенов.

9. Какие ЛС применяются для лечения инфекционных заболеваний?

10. Основные принципы антибактериальной терапии.

11. Классификация антибиотиков.

12. Характеристика осложнений антибактериальной терапии.

 

 

Текст лекции