Влияние инсулина на обмен углеводов

· Печень. Инсулин оказывает на гепатоциты следующие эффекты:

à глюкоза постоянно поступает в клетки печени через трансмембранный переносчик GLUT2; инсулин мобилизует дополнительный трансмембранный переносчик GLUT4, способствуя его встраиванию в плазматическую мембрану гепатоцитов.

à способствует синтезу гликогена из поступающей в гепатоциты глюкозы путём увеличения транскрипции гена глюкокиназы и активирования гликоген синтазы;

à предупреждает распад гликогена путём ингибирования активности гликоген фосфорилазы и глюкозо-6-фосфатазы;

à стимулирует гликолиз и окисление углеводов путём активирования глюкокиназы, фосфофруктокиназы и пируват киназы;

à активирует метаболизм глюкозы через гексозомонофосфатный шунт;

à ускоряет окисление пирувата путём активирования пируватдегидрогеназы;

à подавляет глюконеогенез путём ингибирования активности фосфоенолпируват карбоксикиназы, фруктозо-1,6-бифосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы;

· Скелетные мышцы. В скелетных мышцах инсулин:

à активирует поступление глюкозы в саркоплазму посредством трансмембранного переносчика GLUT4, способствуя его встраиванию в плазматическую мембрану.

à способствует синтезу гликогена из поступающей в гепатоциты глюкозы путём увеличения транскрипции гена гексокиназы и активирования гликоген синтазы;

à стимулирует гликолиз и окисление углеводов путём активирования гексокиназы, фосфофруктокиназы и пируват киназы;

· Жировая ткань. Инсулин влияет на метаболизм адипоцитов следующим образом:

à активирует поступление глюкозы в саркоплазму посредством трансмембранного переносчика GLUT4, способствуя его встраиванию в плазматическую мембрану.

à стимулирует гликолиз, что приводит к образованию a-глицерофосфата, идущего на построение триглицеридов;

à ускоряет окисление пирувата путём активирования пируватдегидрогеназы и ацетил-КоА‑карбоксилазы, что благоприятствует синтезу свободных жирных кислот;

· ЦНС. Инсулин практически не оказывает влияния ни на транспорт глюкозы в нервные клетки, ни на их метаболизм. Нейроны головного мозга отличаются от клеток других органов тем, что они используют как основной источник энергии преимущественно глюкозу, но не жирные кислоты. Более того, нервные клетки не приспособлены синтезировать глюкозу. Именно поэтому бесперебойное поступление глюкозы в головной мозг столь важно для функционирования и выживания нейронов.

· Другие органы. Как и ЦНС, многие органы (например, почка и кишечник) не чувствительны к инсулину.

Гомеостаз глюкозы

Содержание глюкозы во внутренней среде организма должно находиться в строго ограниченных пределах. Так, натощак концентрация глюкозы в плазме крови колеблется в пределах 60–90 мг% (нормогликемия), увеличивается до 100–140 мг% (гипергликемия) в течение одного часа после еды и обычно в течение 2 часов возвращается к нормальным значениям. Существуют ситуации, когда концентрация глюкозы в плазме крови уменьшается до 60 мг% и ниже (гипогликемия). Необходимость поддержания постоянной концентрации глюкозы в крови диктуется тем, что мозг, сетчатка и некоторые другие клетки и органы в качестве источника энергии используют преимущественно глюкозу. Так, в периоды между приёмами пищи основная часть глюкозы, находящаяся во внутренней среде организме, используется для метаболизма мозга.

· Гомеостаз глюкозы поддерживают следующие механизмы.

à Печень демпфирует колебания концентрации глюкозы. Так, когда содержание глюкозы в крови повышается до высоких концентраций после приёма пищи и объём секреции инсулина увеличивается, то более 60% глюкозы, всосавшейся из кишечника, депонируется в печени в форме гликогена. В последующие часы, когда концентрация глюкозы и секреция инсулина снижаются, печень выделяет глюкозу в кровь.

à Инсулин и глюкагон реципрокно регулируют нормальное содержание глюкозы в крови. Повышение содержания глюкозы выше нормы посредством механизма обратной связи действует на b‑клетки островков Лангерханса и вызывает повышенную секрецию инсулина. что приводит концентрацию глюкозы к норме. Понижение содержания глюкозы ниже нормы тормозит образование инсулина, но стимулирует секрецию глюкагона, что приводит содержание глюкозы к норме.

à Гипогликемия оказывает прямое влияние на гипоталамус, который возбуждает симпатическую нервную систему. В результате адреналин секретируется из надпочечников и увеличивает выделение глюкозы печенью.

à Продолжительная гипогликемия стимулирует выделение СТГ и кортизола, которые уменьшают скорость потребления глюкозы большинством клеток организма, что помогает возвращению концентрации глюкозы в крови к нормальному уровню.

· После приёма пищи всосавшиеся в кишечнике моносахариды, триглицериды и аминокислоты по воротным венам поступают в печень, где различные моносахариды превращаются в глюкозу. Глюкоза в печени хранится в виде гликогена (синтез гликогена происходит также в мышцах), в печени окисляется лишь малая часть глюкозы. Глюкоза, не захваченная гепатоцитами, оказывается в системе общей циркуляции и поступает в различные органы, где окисляется до воды и CO₂.и обеспечивает энергетические потребности этих органов.

à Инкретины. При поступления химуса в кишечник из эндокринных клеток его стенки во внутреннюю среду организма выделяются так называемые инкретины (желудочный ингибирующий пептид, энтероглюкагон [глицентин и глюкагоноподобный пептид 1), потенцирующие вызванную глюкозой секрецию инсулина.

à Всасывание глюкозы из просвета кишечника происходит при помощи встроенных в апикальную плазматическую мембрану энтероцитов Na⁺–зависимых транспортёров сочетанного переноса ионов натрия и глюкозы, требующих (в отличие от переносчиков глюкозы GLUT) затрат энергии. Напротив, выход глюкозы из энтероцитов во внутреннюю среду организма, происходящий через плазмолемму их базальной части, происходит путём облегчённой диффузии.

à Выделение глюкозы через почки

¨ Фильтрация молекул глюкозы из просвета кровеносных капилляров почечных телец в полость капсулы Боумена–Шумлянского осуществляется пропорционально концентрации глюкозы в плазме крови.

¨ Реабсорбция. Обычно вся глюкоза реабсорбируется в первой половине проксимальных извитых канальцев со скоростью 1,8 ммоль/мин (320 мг/мин). Реабсорбция глюкозы происходит (как и её всасывание в кишечнике) при помощи сочетанного переноса ионов натрия и глюкозы.

¨ Секреция. Глюкоза у здоровых лиц не секретируется в просвет канальцев нефрона.

¨ Глюкозурия. Глюкоза появляется в моче при её содержании в плазме крови свыше 10 мМ.

· Между приёмами пищи глюкоза поступает в кровь из печени, где образуется за счёт гликогенолиза (распад гликогена до глюкозы) и глюконеогенеза (образование глюкозы из аминокислот, лактата, глицерола и пирувата. Из-за малой активности глюкозо-6-фосфатазы глюкоза не поступает в кровь из мышц.

à В покое содержание глюкозы в плазме крови составляет 4,5–5,6 мМ, а общее содержание глюкозы (расчёты для взрослого здорового мужчины) в 15 л межклеточной жидкости — 60 ммоль (10,8 г), что примерно соответствует ежечасному расходу этого сахара. Следует помнить, что ни в ЦНС, ни в эритроцитах глюкоза не синтезируется и не хранится в виде гликогена и в то же время является крайне важным источником энергии.

à Между приёмами пищи преобладают гликогенолиз, глюконеогенез и липолиз. Даже при непродолжительном голодании (24–48 часов) развивается обратимое состояние, близкое к сахарному диабету — голодный диабет. При этом нейроны начинают использовать в качестве источника энергии кетоновые тела.

· При физической нагрузке потребление глюкозы возрастает в несколько раз. При этом увеличиваются гликогенолиз, липолиз и глюконеогенез, регулируемые инсулином, а также функциональными антагонистами инсулина (глюкагон, катехоламины, СТГ, кортизол).

à Глюкагон. Эффекты глюкагона (см. ниже).

à Катехоламины. Физическая нагрузка через гипоталамические центры (гипоталамический глюкостат) активирует симпатоадреналовую систему. В результате уменьшается выброс инсулина из b-клеток, увеличивается секреция глюкагона из a-клеток, возрастает поступление в кровь глюкозы из печени, усиливается липолиз. Катехоламины также потенцируют вызванное T₃ и T₄ увеличение потребления кислорода митохондриями.

à Гормон роста способствует увеличению содержания глюкозы в плазме крови за счёт усиления гликогенолиза в печени, уменьшения чувствительности мышц и жировых клеток к инсулину (в результате уменьшается поглощение ими глюкозы), а также за счёт стимуляции выброса глюкагона из a-клеток.

à Глюкокортикоиды стимулируют гликогенолиз и глюконеогенез, но подавляют транспорт глюкозы из крови в разные клетки.

· Глюкостат. Регуляция содержания глюкозы во внутренней среде организма имеет целью поддержание гомеостаза этого сахара в пределах нормальных значений (концепция глюкостата) и осуществляется на разных уровнях. Выше рассмотрены механизмы поддержания гомеостаза глюкозы на уровне поджелудочной железы и органов–мишеней инсулина (периферический глюкостат). Считают, что центральную регуляцию содержания глюкозы (центральный глюкостат) осуществляют чувствительные к инсулину нервные клетки гипоталамуса, посылающие далее сигналы активации симпатоадреналовой системы, а также к синтезирующим кортиколиберин и соматолиберин нейронам гипоталамуса. Отклонения содержания глюкозы во внутренней среде организма от нормальных значений, о чём судят по содержанию глюкозы в плазме крови, приводят к развитию гипергликемии или гипогликемии.

à Гипогликемия — снижение содержания глюкозы в крови менее 3,33 ммоль/л. Гипогликемия может возникать у здоровых лиц через несколько дней голодания. Клинически гипогликемия проявляется при снижении уровня глюкозы ниже 2,4–3,0 ммоль/л. Ключ к диагностике гипогликемии — триада Уиппла: нервно-психические проявления при голодании, глюкоза крови менее 2,78 ммоль/л, купирование приступа пероральным или внутривенным введением раствора декстрозы (40–60 мл 40% раствора глюкозы). Крайнее проявление гипогликемии — гипогликемическая кома.

à Гипергликемия. Массовое поступление глюкозы во внутреннюю среду организма приводит к увеличению её содержания в крови — гипергликемии (содержание глюкозы в плазме крови превышает 6,7 мМ.). Гипергликемия стимулирует секрецию инсулина из b-клеток и подавляет секрецию глюкагона из a-клеток островков Лангерханса. Оба гормона блокируют в печени образование глюкозы как в ходе гликогенолиза, так и глюконеогенеза. Гипергликемия — так как глюкоза является осмотически активным веществом — может привести к обезвоживанию клеток, развитию осмотического диуреза с потерей электролитов. Гипергликемия может вызвать повреждение многих тканей, в особенности кровеносных сосудов. Гипергликемия — характерный симптом сахарного диабета.

¨ Сахарный диабет типа I. Недостаточная секреция инсулина приводит к развитию гипергликемии — повышенного содержания глюкозы в плазме крови. Постоянный дефицит инсулина является причиной развития генерализованного и тяжёлого метаболического заболевания с поражением почек (диабетическая нефропатия), сетчатки (диабетическая ретинопатия), артериальных сосудов (диабетическая ангиопатия), периферических нервов (диабетическая невропатия) — инсулинзависимого сахарного диабета (сахарный диабет типа I, начинается заболевание преимущественно в молодом возрасте). Эта форма сахарного диабета развивается в результате аутоиммунной деструкции b-клеток островков Лангерханса поджелудочной железы и значительно реже вследствие мутаций гена инсулина и генов, принимающих участие в синтезе и секреции инсулина. Постоянный дефицит инсулина приводит к массе последствий: например, в печени образуется значительно больше, чем в у здоровых лиц, глюкозы и кетонов, что в первую очередь сказывается на функции почек: развивается осмотический диурез. Поскольку кетоны являются сильными органическими кислотами, то у больных без лечения неизбежен метаболический кетоацидоз. Лечение сахарного диабета типа I — заместительная терапия внутривенным введением препаратов инсулина. В настоящее время применяют препараты рекомбинантного (полученного методами генной инженерии) инсулина человека. Применявшиеся с 30-х годов XX века инсулины свиней и коров отличаются от инсулина человека 1 и 3 аминокислотными остатками, что достаточно для развития иммунологических конфликтов (согласно данным последних рандомизированных клинических испытаний, использовать свиные инсулины можно наравне с инсулином человека. Парадоксально, но факт!)

¨ Сахарный диабет типа II. При этой форме сахарного диабета («диабет пожилых», развивается преимущественно после 40 лет жизни, встречается в 10 раз чаще, чем сахарный диабет типа I) b‑клетки островков Лангерханса не погибают и продолжают синтезировать инсулин (отсюда другое название заболевания — инсулин-независимый сахарный диабет). При этой болезни либо наблюдается нарушение секреции инсулина (избыточное содержание сахара в крови не увеличивает секрецию инсулина), либо извращена реакция клеток–мишеней на инсулин (развивается нечувствительность — резистентность к инсулину), либо имеют значение оба фактора. Поскольку дефицита инсулина нет, то вероятность развития метаболического кетоацидоза низка. В большинстве случаев лечение сахарного диабета типа II проводят при помощи перорального приёма производных сульфонилмочевины (см. выше раздел «Регуляторы секреции инсулина»).