Успехи современной геронтологии

Старение относится к тем проблемам, которые издавна занимают человечество, и в соответствии с представлениями своего времени на протяжении веков предпринимались по­пытки замедлить процесс старения или даже повернуть его вспять.

В настоящее время для понимания процесса старения на уровне такой сложной открытой неравновесной колеба­тельной системы, как организм, по нашему мнению, как и по мнению некоторых других исследователей (Аршавский И.А., 1982; Донцов В.И., 1992 и др.), необходимо исходить из общих закономерностей, характерных для таких систем, их колебательной природы, законов самоорганизации живо­го и «принципиально негэнтропийных тенденций в развитии живых систем» (Аршавский И.А., 1982).

Старение рассматривают как процесс утраты организ­мом жизнестойкости, резистентности к внешним и внутрен­ним повреждающим воздействиям и, главное, открытости, обусловливающей существование самоорганизующихся сис­тем (Донцов В.И., 1992). Многие считают, что существует верхний видовой предел продолжительности жизни. Вместе с тем, другие геронтологи призывают отказаться от столь догматических представлений, полагая, что теоретически

вероятно не только увеличение максимальной продолжи­тельности жизни вида, но и радикальное продление жизни (Гаврилов Л.А., Гаврилова Н.С., 1991). Наибольшее число работ в геронтологической литературе посвящено изучению генетики старения и старению на клеточном уровне. Однако генетические подходы к продлению жизни пока что себя не оправдали. Ввиду огромного количества выдвинутых теорий и гипотез старения, упомянем лишь некоторые, наиболее близкие нам направления в изучении этой проблемы.

Среди причин старения в последнее время большое вни­мание уделяется окислительному стрессу, при котором пов­реждения на клеточном уровне при старении связывают с активацией перекисного окисления липидов, свободно-ради­кальными процессами и снижением активности систем анти­окислительной защиты (Акоев И.Г., 1976; Yu В.Р., 1995; Wei Y.-H., 1995 и др.). Показано, что окислительный (окси-дативный) стресс приводит к различного рода нейродеге-неративным процессам, свойственным старению (Carney J.M., Butterfield D.A., 1995; Adams J.D., Mukherjee J.S., Klaidrnan L.N., Yasharel K., 1995). Эта теория относится к аккумуля­ционным теориям старения, в которой ключевое значение придается накоплению повреждений в результате накопления продуктов перекисного окисления липидов. Однако установ­лено, что интенсификация перекисного окисления липидов характерна для стресса любой этиологии, (Барабой В.А., 1991), включая опухолевый стресс (Мхитарян ВТ. и др., 1982; Франциянц Е.М., Сидоренко Ю.С., Розенко Л.Я., 1995), и этому нарушению метаболизма придается значение в пусковых механизмах стресса. Введение антиоксидантов оказывает анти-стрессорный эффект (Меерсом Ф.З. и др., 1986). Такое «ка­чественное» утверждение без количественной оценки дозы звучит не убедительно. Установлена зависимость эффекта вводимого антиоксиданта от дозы, прослеженная на примере низкомолекулярных эндогенных антиоксидантов, большинст­ву из которых свойственна нелинейная зависимость между концентрацией и степенью ингибирования свободноради-кальных процессов, вплоть до парадоксального эффекта. Например, аскорбиновая кислота, оказывая антиокислитель­ное действие через эндогенный токоферол, обладающий

антирадикальной активностью, будучи введенной в больших дозах, оказывает прооксидантный эффект за счет инициации ферритино- обусловленного перекисного окисления липидов (Кения М.В., Лукаш А.В., Гуськов Е.П., 1993). Это не поз­воляет считать целесообразным введение антиоксидантов, не контролируемое по показателям вызываемой реакции.

Таким образом, «клеточная» теория старения смыкается с «регуляторными» теориями. В пользу примата в процессах старения нарушений регуляций на уровне организма говорит высказывание А. Комфорта (1967): «Хвост кенгуру стареет медленнее, чем сам кенгуру». Системный подход позволяет охарактеризовать старение с позиции теории катастроф как постоянное накопление системных противоречий (Войтен-ко В.П., 1987).

В последние годы активно развиваются теории, связан­ные с ролью нарушений регуляторных влияний (Фролькис В.В., 1988; Дильман В.М., 1971-1987; Донцов В.И., 1990; Spector Н., 1980; Gensler Н., Bernstein Н., 1981; Meites J. et al., 1984), осуществляемых ЦНС и, прежде всего, гипотала­мусом. В.В.Фролькисом (1989) была выдвинута адаптацион-но-регуляторная теория старения. В.В.Фролькисом и его сторудниками было показано ослабление в старости нервных влияний при повышении чувствительности к гуморальным влияниям. При этом нарушается «закон силовых отноше­ний»: развивается уравнительная фаза, парадоксальная и ультрапарадоксальная, найденные Н.Е.Введенским по отно­шению к нервному волокну. Вначале растет чувствитель­ность, например, эндокринной железы к гормону, а реакция на большие дозы падает, затем реакция на малые дозы ста­новится более выраженной, чем на большие, а затем силь­ный раздражитель может вызвать не только слабую, но и противоположную реакцию. В гипоталамусе В.В.Фролькисом описаны разнонаправленные изменения в различных его отделах, как бы мы сказали - десинхронизация функцио­нальной активности", возбудимость одних центров падает, других - растет, третьих - не изменяется; содержание био­генных аминов в разных структурах гипоталамуса снижено также неравномерно (Фролькис В.В., 1993).

По мнению В.М.Дильмана (1987), при старении проис-

ходит избыточное повышение порогов гипоталамуса к гомео-статическому торможению, что сопровождается также избы­точным повышением активности гипоталамо-гипофизарной системы. Отсюда следует, что все те внешние воздействия (стрессоры), которые снижают чувствительность гипотала­муса к регулирующим тормозным гомеостатическим сигна­лам, ускоряют процесс старения, а факторы, нормализующие эту чувствительность — например, антидиабетические бигуа-ниды - замедляют старение (Дильман В.М., 1987). Ряд мета­болических нарушений при старении, связанных с увеличе­нием гипоталамических порогов торможения, говорит не просто о повышении функций гипоталамуса, а о его перена­пряжении. Подробное исследование гормональных и мета­болических изменений в процессе старения было проведено В.М.Дильманом (1976-1990). Происходит возрастное нарас­тание секреции гонадотропных гормонов гипофиза, ослабле­ние торможения глюкозой секреции соматотропного гормона, уменьшение по сравнению с молодыми ответа на декса-метазон в так называемом «длинном дексаметазоновом тесте» и т.п. — нарушения, в результате которых чрезмерно усилива­ется деятельность периферических эндокринных желез. Их избыточная секреция приводит к появлению неполноценных гормонов, а затем — к истощению, снижению секреции. Наблюдаются инсулинорезистентность, снижение толерант­ности к глюкозе, накопление жира, усиление липолиза и соответственное повышение уровня жирных кислот, гипер-триглицеридемия, гиперхолестеринемия, что приводит к метаболической иммунодепрессии. Такого рода изменения наблюдаются и при стрессе в любом возрасте.

Типичным признаком стресса является также гипопла­зия лимфоидной ткани органов тимико-лимфатической сис­темы с резкой инволюцией центрального органа иммунной системы — тимуса. Возрастную инволюцию тимико-лимфа­тической системы и дисбаланс иммунных подсистем, выра­жающийся в нарушении соотношения субпопуляций Т-лим-фоцитов (Петров Р.В., 1984; Бутенко Г.М., Харази А.И., 1987; Подколзин А.А., Донцов В.И., 1995), также связывают с нарушением регулирующих влияний гипоталамо-гипофи­зарной системы.

Многолетними работами В. Н. Анисимова с соавторами (Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Morozov V.G., 1995) пока­зано, что тимические пептиды (препарат тималин) являются эффективным геропротектором.

Считают, что гипоталамус, гипофиз и тимус составляют единую систему регуляции роста и развития организма (Донцов В.И., 1990, 1993; Cohen J.В. et al., 1984; Harrison D.E., Archer J.R., Astle СМ., 1982). А.А.Подколзиным и В.И.Донцовым (1995) была сформулирована гипотеза о том, что лимфоидная система является регулятором пролифе­рации соматических клеток. В связи с инволюией тимуса и изменением соотношения популяций Т-лимфоцитов резко нарушается регулятроная роль лимфоцитов в пролиферации, результатом чего является характерное для старения снижение интенсивности самообновления тканей. В соответ­ствии с этой теорией, первоначально нарушаются функции гипоталамуса.

Установлено, что с возрастом в гипоталамусе снижается концентрация биогенных аминов, дофамина и количества рецепторов к нему (Фролькис В.В., 1989), чем обусловлено «возрастное снижение настроения» вплоть до развития пси­хической депрессии (Дильман В.М., 1987). Пересадка эм­бриональной ткани гипоталамуса старым животным при­водит к общему стимулированию жизнедеятельности, к восстановлению активности тимико-лимфатической системы (Ата-Мурадова Ф.А., Донцов В.И., 1993).

Большое значение в процессах адаптации и старения придают эпифизу (Дильман В.М., 1987; Слепушкин В.Д., Пашинский ВТ., 1982; Анисимов В.Н., 1990). Эпифизу от­водят пейсмекерную роль в процессах старения и злока­чественного роста (Pierpaoli W., Regelson W., Fabris N., 1994). Показано, что мелатонин и эпиталамин ингибируют свобод­но-радикальное окисление (Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Прокопенко В.М., 1995). Продукция эпифизарного мелато-нина с возрастом заметно снижается. Аналогичные наруше­ния происходят при опухолевом росте. Введение мелатонина старым животным или имплантация эпифиза молодого животного в тимус старых приводила к омоложению (Pierpaoli W., Lesnikov V. and oth., 1995), причем большая

роль отводится щитовидной железе. Интересно, что описа­ние морфологической структуры щитовидной железы при этом соответствует состоянию этой железы, наблюдаемому нами при реакции активации. Влияние эпифиза на процессы старения авторы объясняют его высокой чувствительностью, с чем связывают также тот факт, что эпифиз ранее других желез страдает при стрессе.

Наши исследования показали, что щитовидная железа обладает также высокой чувствительностью. Поэтому функ­циональная активность щитовидной железы также быстро снижается и при различных видах стресса, злокачественном росте, напряженных антистрессорных реакциях низких уров­ней реактивности и, конечно, при старении. Кроме того, поскольку щитовидная железа по биоритмам (главный био­ритм — околосуточный) связана с половыми железами, но является ведущей по биоритмике, то ее нарушения приводят к сбою периодической функции половых желез. После этого «партнерами» по биоритмам становятся надпочечники (сетчатая зона, продуцирующая аналоги половых гормонов), чей основной биоритм — околосуточный. Как известно, бо­лее частые ритмы навязываются более длинным (домини­руют). В результате происходит еще больший сбой биорит­мической активности половых желез, что, естественно, ускоряет процессы старения.

Применение вытяжек из других эндокринных желез (начиная с опытов М.Броун-Секара), гомогенатов эмбрио­нальной ткани, переливаний крови от молодых, цитотокси-ческих сывороток (например, АЦС А. А. Богомольца) имеет свою большую историю. Сюда же можно отнести воздей­ствие препаратами тимуса (Anisirnov V.N., Khavinson V.Kh., Morozov V.J., 1995) и другими иммуностимуляторами. Особенно следует обратить внимание на работы А.А.Бого-мольца по связи старения, а также опухолевого роста с состоянием соединительной ткани (1928).

Значение соединительной ткани (на роли которой ак­центировал внимание еще А.А.Богомолец) расшифровывают лишь в последнее время - как не просто опорной, а выполняющей информационную функцию, не менее важную для развития организма, чем геном (Гаряев П.П., 1994;

Pischinger A. et al., 1991), а.также функцию питания, защиты и управления по отношению ко всем специализированным клеткам органов. Поэтому по современным представлениям, рыхлая соединительная ткань (мезенхима по Р. Фоллю) - это матрица, или «основная система» организма (Pischin­ger А., 1978; Махонькина Л.Б., Сазонова И.М., 1997), состояние которой в большой степени определяет биоло­гический возраст и уровень здоровья. В отечественной науке такие же воззрения на роль интерстиция и эндотоксинов пропагандирует Ю.М.Левин (1985-1997).