IV. Пароксизмальные расстройства

Пароксизмальные расстройства, среди неврологической детской патологии, представляют огромную гетерогенную группу, часто весьма сложную по диагностике. В популяции 20 детей из 1000 однократно имеют пароксизмальный феномен, а 17 детей из 1000 - повторно.Механизм возникновения пароксизмальных расстройств разнообразен по этиологии, патогенезу. На первом этапе дифференциации пароксизмов (судорожного и/или бессудорожного характера) должно быть определение эпилептического или неэпилептического генеза приступов. Частота эпилептических пароксизмов выше вдвое (4,9%: 2,6%), чем иных. Среди зарегистрированных по миру 57 миллионов больных эпилепсией, не менее 17 миллионов составляют дети. Необходимо отметить, что 30% детей имеют приступы, клинически сходные с эпилептическими, но по природе таковыми не являясь, и в тоже самое время около трети детей с приступами имеют гипердиагностику эпилепсии.

В отношении диагноза эпилепсии - клинического - необходимо помнить и о его социальном значении: возможности автономной жизнедеятельности в обществе и здесь обе стороны - как гипердиагностика, так и недостаточность ее - создают сложности в развитии ребенка с пароксизмальными нарушениями.

Огромное количество причин может вызвать развитие приступов судорожного и/или бессудорожного характера. В пренатальном периоде - мальформации мозга, факоматозы, внутриутробные инфекции, метаболические расстройства, кровоизлияния, сосудистые аномалии; в перинатальный период - инфекции, кровоизлияния, гипоксически - ишемические энцефалопатии, НМК, метаболические и токсические процессы; в постнатальный период - инфекции, постнатальная гипоксия, постнатальная травма и др. Также огромна и группа нарушений, вызывающих опятьтаки судорожные и/или бессудорожные пароксизмы неэпилептичоского генеза, к ним относятся: аноксические судороги, сосудистые синкопы, манифестация острых психиатрических заболеваний, псевдосудороги, тетания, аггравация, онанизм, мигрень, просоночные и ночные расстройства - сомнамбулизм, гиперсомния, инсомния и др.

Научно-исследовательская работа проводится в 4-х направлениях: - диагностика и дифференциальная диагностика эпилепсии и неэпилептических пароксизмов с использованием теста пароксизмальной активности (ТПА); - оптимизация противосудорожной терапии с использованием мониторинга концентрации антиконвульсантов; - определение у детей с купированной и некупироваппой эпилепсией уровня когнитивных функций (в зависимости от антиконвульсанта, видов приступов, тяжести, возраста, длительности заболевания); - определение симптоматической эпилепсии (диагноз, лечение, уровень инвалидизации, прогноз развития) в структуре неврологической патологии (при гидроцефалии, детском церебральном параличе, факоматозах, фенилкетонурии, органических поражениях ЦНС, дисгенезиях мозга, синдроме Ретта).

Не надо особо много говорить о необходимости точной диагностики эпилепсии или других пароксизмальных расстройств. Изучение интегративных функций центральной нервой системы показало, что глутаматные рецепторы, очень широко представленные в ЦНС, являются основными возбуждающими рецепторами мозга, на долю NMDA- рецепторов приходится около 80% синапсов и нейронов в коре и гиппокампе. Нарушения в метаболизме или обратном захвате глутамата способствуют возникновению судорожных пароксизмов, разрушение АМРА- рецепторов является одним из ведущих нейродеструктивных процессов в патогенезе эпилепсии. В ответ на это усиливается продукция антител к глутаматным не NMDA рецепторам, и этот фрагмент был идентифицирован как GluRl АМРА рецептор.

Впервые в мировой педиатрии нами проведено исследование содержания аутоантител к глутаматным рецепторам GluRl в сыворотке крови здоровых детей (тестпароксизмальной активности = ТПА), а также у детей с пароксизмальными состояниями с целью дифференциальной диагностики и подтверждения их эпилептического или неэпилептического генеза. У детей при заболеваниях центральной нервной системы, протекающих с морфофункциональным поражением мозга, выявлены нарушения глутаматергических и глутаматрецептивных путей с образованием аутоантител к глутаматным рецепторам.

У детей уровень содержания аутоантител к подтипу глутаматпых рецепторов АМРА GluRl в сыворотке крови, при заболеваниях нервной системы сопровождающихся эпилептическими пароксизмами, как правило повышается в 1,5-2 раза и зависит от выраженности клинических симптомов. Прямая корреляционная связь между повышенным уровнем антител и эпилептической активностью на ЭЭГ выявляется при наличии клинически сформированной эпилепсии.

В 50% случаев, у детей с недифференцированными пароксизмами, без типичных изменений на ЭЭГ, выявляется повышенный уровень аутоантител к АМРА GluRl глутаматным рецепторам головного мозга. В этой группе детей, в последующем, у 12,5% детей первого года жизни и у 28,5% детей до 6 лет, в ближайшие 4-9 месяцев от обследования сформировалась эпилепсия с типичными изменениями на ЭЭГ.

Снижение уровня аутоантител до базисного уровня отмечается через 6 и более месяцев от купирования судорожного синдрома и нормализации показателей ЭЭГ, что необходимо учитывать при выборе тактики лечения.

Выявление увеличенного содержания аутоантител к глутаматным рецепторам выше 1 нг/мл у детей в возрасте до года, выше 1,4 нг/мл у детей 1-6 лет и выше 1,5 пг/мл у детей старше б лет - должно являться предпосылкой к более детальному обследованию данных детей с целью выявления риска развития эпилептического процесса даже в случае отсутствия пароксизмов и, возможно, назначения превентивной специфической терапии детям с пароксизмальными состояниями без эпилептических ЭЭГ- изменений при наличии факторов риска (гипертермия, ЧМТ и др.), однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.

Тест пароксизмальной активности рекомендован для применения у детей в качестве экспресс - метода диагностики эпилептического и неэпилептического генеза пароксизмальных расстройств, для оценки адекватности и эффективности противосудорожного лечения, степени возможной декомпенсации процесса и планирования прогноза заболевания.

Применение данной тест-системы рекомендовано нами для скринингового обследования детей в неврологических стационарах, детских поликлиниках, с целью выявления контингента риска по развитию эпилепсии.

При эпилепсии и других пароксизмальных состояниях у детей отмечается отрицательная корреляционная связь между уровнем аутоантител и содержанием ионизированного кальция в сыворотке крови и положительная корреляция с концентрацией циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Увеличение содержания N-ацетилнейраминовой кислоты в сыворотке крови свидетельствует о тяжести патологического процесса и степени нейрохимического повреждения головного мозга. При выявлении изменений, в сравнении с нормальными значениями, содержания ионизированного кальция, циклического гуанозинмонофосфата и N-ацетилнейраминовой кислоты, наряду с традиционным противосудорожным лечением необходимо проведение коррекционной терапии для снижения выраженности гипоксических и свободнорадикальных процессов, протекающих в головном мозге при эпилепсии.

Таким образом, определение уровня аутоантител к глутаматным рецепторам GluRl в сыворотке крови (тест пароксизмальной активности) должен использоваться длядиагностики пароксизмальных состояний эпилептического и неэпилептического генеза у детей, определения прогноза, степени компенсации и декомпенсации процесса и оценки эффективности противосудорожной терапии. ТПА показал, что в генезе судорожных состояний лежит глубокая альтерация глутаматных рецепторов, которая наряду с изменениями кальциевого, гомеостаза, участию в патологическом процессе оксида азота приводит к повреждению нейронов и созданию в мозге очага, выявляемого при ЭЭГ-исследовании наличием эпилептической активности.

Если стратегия лечения эпилепсии в последние годы почти не подвергалась изменениям, то этого нельзя сказать о тактике лечения, ядром которой является максимальная индивидуализация терапии. В настоящее время благодаря внедрению в клиническую практику значительного числа новых противосудорожных препаратов увеличилась возможность выбора антиконвульсантных средств для успешного лечения эпилепсии. Новую и значимую проблему составили сведения о побочных действиях препаратов в начале приема и особенно при длительном их применении, взаимодействии с другими лекарственными средствами и при использовании политерапии.

Для подбора адекватного антиконвульсанта анализировали сведения не только о клинике приступа, которая может состоять из сложной симптоматологии, но также о динамике течения заболевания, о механизме действия лекарственного средства и месте приложения данного препарата, взаимодействии его с другими противоэпилептическими средствами.

Выявлено, что общее начало приступов у детей в возрасте 1-3 лет, с полиморфными и генерализованными пароксизмами, утяжеление и изменение характера приступов в группе больных с полиморфными приступами, а также поздно начатое лечение, задержка моторного, речевого и психического развития, в клинической картине эпилепсии приводит к снижению эффективности противосудорожной терапии. Для достижения клинического эффекта целесообразно проводить фармакокинетическую и фармакодинамическую оптимизацию противосудорожной терапии. Лекарственный мониторинг в крови проводили посредством определения содержания антиконвульсантов методами обращеннофазовой высокоэффективной жидкостной хроматографи и, ионоэксклюзивной жидкостной хроматографии и поляризационного флуороиммуноанализа. Проанализированы препараты трех групп: фенобарбитала (глюферал, бензонал, паглюферал), карбамазепина (тегретол, финлепсин), вальпроевой кислоты (депакин, конвулекс, ацедипрол). Наряду с параметрами, необходимыми для описания индивидуальной фармакокинетики противосудорожных средств, вычисляли длительность периода полуабсорбции и продолжительность периода полувыведения, клиренс препарата, время, когда концентрация становилась максимальной и ее наибольшее значение, а также отношение констант абсорбции и элиминации. Оптимальную дозу и кратность введения антиконвульсанта подбирали методом переменных направлений посредством динамического программирования.

Основным критерием оптимальности было требование максимизировать время пребывания концентрации в терапевтическом диапазоне при ограничении, что ее уровень не превышает верхней границы терапевтического диапазона.

Использование противосудорожного препарата по общепринятым рекомендациям (расчет дозы в зависимости от возраста, веса) далеко не всегда обеспечивает концентрацию антиконвульсанта в терапевтическом диапазоне (она может быть как ниже границы эффективности, так и выше терапевтического диапазона).

Купирование приступов при использовании метода подбора оптимальной схемы путем математического моделирования, с учетом индивидуальных особенностей фармакокинетики, является конечной целью терапии.

При отсутствии клинического эффекта, когда показатель интегральной оптимальности препарата равен 100%, целесообразно сменить его на другой препарат, иного производного, а замену проводить постепенно. Дальнейший подбор (дополнительное назначение другого антиконвульсанта или замена) зависит от степени урежения приступов и динамики клинических и ЭЭГ-показателей в катамнезе. Разработанная нами фармакокинетическая оптимизация схемы введения препаратов (дозы и кратности) позволили увеличить время сохранения концентрации препарата в терапевтическом диапазоне, что в 55% повысило клинический эффект проводимой противосудорожной терапии с улучшением параметров электроэнцефалограммы.

В связи с частым использованием диакарба у детей с эпилепсией, было проанализировано, что в дозе 10мг/кг/сут он оказывает положительный эффект по купированию судорог (в совместном приеме с паглюфералом увеличивая его концентрацию вдвое), создает смешанный ацидоз, что в свою очередь оказывает благоприятное воздействие на нормализацию центральной и мозговой гемодинамики (нормализуя венозный отток и регионарное церебральное сосудистое сопротивление).

В связи с появлением работ о влиянии антиконвульсантов на состояние фосфорнокальциевого обмена, было проведено исследование изменений в системе ионизированный кальций - кальцийрегулирующие гормоны в процессе противосудорожной терапии у детей с эпилепсией, во взаимосвязи с типом генерализованных пароксизмов, с продолжительностью лечения. Отмечено, что уменьшение концентрации ионизированного кальция, повышение содержания паратгормона и кальцитонина наблюдается и до применения антиконвульсантов, но с началом противосудорожного лечения они углубляются. Показано, что включение в терапию детей витамина ДЗ (10 тыс. МЕ\сут), в течение 2-5 месяцев, нормализует содержание ионизированного кальция, паратгормона и кальцитонина, с восстановлением их физиологического взаимоотношения, но при отмене его гииокальциемия появлялась вновь. Выявлено, что у 20% детей с тоническими и тонико - клоническими пароксизмами отмечаются "истинно" гипокальциемические судороги (неэпилептического генеза), они характеризуются значительным снижением содержания ионизированного кальция, увеличением концентрации паратгормона, снижением уровня кальцитонина.

Высокая распространенность эпилепсии в популяции, сложная взаимосвязь судорог с интеллектуальной недостаточностью различной степени, изменениями личности, необходимость проведения длительной антиконвульсантной терапии определяет значимость для детей исследования познавательных (когнитивных) процессов. Данные комплексного нейропсихологического исследования позволили оценить состояние зрительного и слухового восприятия, внимания, памяти, психомоторной деятельности, мышления, речи, т.е. тех функций, которые обеспечивают возможность овладения школьными навыками: чтение, письмо, счет, решение математических задач и многое другое.

Выявлено, что у 87% детей эпилепсия сопровождается психопатологической симптоматикой, нарушением поведения - у 33%, снижением интеллектуально - мнестических функций в 75% случаев, эпилептическими электрофизиологическими изменениями в 41% случаев.

Впервые проведено комплексное клинико-психологическое обследование детей с эпилепсией с применением новых психофизиологических методов: тестовых компьютерных систем - Ритмотест, Бинатест, Мнемотест (адаптированных нами для работы с детьми), это позволило выработать диагностические критерии состояния когнитивных функций для детей страдающих эпилепсией.

Выявленное снижение когнитивных процессов - субтотальное по объему и парциальное по функциям - имеет характерную структуру дефицита для различных форм эпилепсии. У детей с криптогенной и симптоматическими формами генерализованной эпилепсии когнитивные функции вдвое хуже, чем у детей с идиопатической генерализованной и парциальной эпилепсией. При парциальной эпилепсии преобладает неравномерное снижение функций восприятия, внимания, аналитике - синтетических процессов, а при генерализованной эпилепсии имеется субтотальное нарушение большинства изучаемых параметров всех когнитивных функций.

Очень важный практический вывод данного исследования - по данным катамнеза длительное применение адекватной антиконвульсантной (АКВ) монотерапии при идиопатической генерализованной эпилепсии и сочетание АКВмоно- или - политерапии при криптогенной генерализованной эпилепсии приводит как к положительной клинической динамике, так и улучшению параметров всего спектра когнитивных процессов - восприятия, внимания, памяти, психомоторной деятельности, аналитике - синтетических процессов, вплоть до их нормализации у детей с идиопатической генерализованной эпилепсией, что свидетельствует об обратимости повреждений мозговых функций (Шелковский В.И., Студсникин М.Я., Бакаева А.К., Шамансуров Ш.Ш.,Глоба О.В., Дзюба С.В., Студеникин В.М., Маслова О.И., Андреенко Н.В., Каркашадзе Г.А., Аникин А.В., Кузенкова Л.М., Лебедев Б.В., Федорова С.Н., Днепрова Л.И., Головкина И.Д, Семенова Н.Ю., Пинелис В.Г., Сорокина Е.Г., Арсеньева Е.Н., Баканов М.И., Алатырцев В.В., Филиппов И.К., Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Дамбинова С.А.).