Патофизиологические эффекты органических растворителей ароматического ряда

Наряду с наркотическим эффектом (накопление токсических веществ в клетках центральной нервной системы, богатой липидами, функционально-структурные дефекты в различных отделах головного мозга, лимбико-ретикулярном комплексе и периферической нервной системе) и гематототоксическим эффектом (прямое цитотоксическое действие на стволовую кроветворную клетку, ингибирование гемопоэзиндуцирующего микроокружения, формирование токсической мембранопатии, блокада окислительного фосфолирирования, синтеза нуклеиновых кислот и нарушение процессов регуляции эритропоэза, снижение уровня интерлейкинов (ИЛ-3, ИЛ-6), дисполимикроэлементная и белково-витаминная недостаточность, синдром перераспределения железа с увеличением запасного фонда. Эти изменения определяют выраженное гепатотропное действие.

Механизм действия органических растворителей заключается в активации ПОЛ, нарушении гомеостаза кальция (стимуляции кальций-зависимых фосфолипаз), структурной дезорганизации эндоплазматического ретикулума и гибели гепатоцитов (цитолиз, коагуляционный некроз, апоптоз).

В современных производственных условиях при хроническом ингаляционном воздействии небольших доз токсичных веществ повреждение гепатоцитов не достигает степени лизиса или некроза и гибели клеток. Снижение дыхательной функции митохондрий и усиление ПОЛ приводят к метаболическим нарушениям в печени, что характеризуется преимущественно изменениями жирового обмена. При хроническом воздействии токсических веществ возникающие нарушения метаболических процессов в гепатоцитах приводят к снижению синтеза белков и гликогена, что, в свою очередь, определяет мобилизацию жира из депо, способствует нарушению внутриклеточного липолиза триглицеридов и снижению окисления свободных жирных кислот, а также недостаточному образованию основных транспортных форм липидов (b-липопротеидов и фосфолипидов). Указанные процессы завершаются накоплением жира в гепатоцитах и формированием стеатогепатита, что является типичной формой токсического поражения печени.

 

АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ (АИГ)

Определение: Хроническое воспалительное заболевание печени неизвестной этиологии, сопровождающееся повышением уровня сывороточных трансаминаз, выраженной гипергаммаглобулинемией и появлением в сыворотке крови широкого спектра аутоантител.

Патогенез: Нарушение иммунорегуляции под воздействием разрешающих факторов, приводящее к появлению клонов лимфоцитов, сенсибилизированных к аутоантигенам печени и вызывающих повреждение гепатоцитов. Для заболевания характерна связь с антигенами HLA, участвующими в иммунорегуляторных процессах. При этом наблюдаются

дисбаланс СD4/CD8-лимфоцитов, увеличение количества Т-хелперов 1 типа, продуцирующих провоспалительные цитокины, гиперактивность антителопродуцирующих В-клеток, сенсибилизация лимфоцитов, участвующих в реакции антителозависимой клеточной цитотоксичности, повышенная экспрессия HLA П класса на поверхности гепатоцитов.

Факторы риска АИГ:

* генетическая предрасположенность к развитию аутоиммунного процесса,

* воздействие неустановленного разрешающего фактора,

* повышенная экспрессия печеночных аутоантигенов и HLA П класса,

* активация аутореактивных клонов Т-и В-лимфоцитов,

* продукция медиаторов воспаления,

* повреждение ткани печени,

* развитие системного воспаления

Типы АИГ

1 тип. Наличие сывороточных антиядерных аутоантител (antinuclear antibodies, АNA), антител к гладкой мускулатуре (ASMA). Чаще - у женщин старшего возраста, с менее частыми внепеченочными проявлениями и хорошим прогнозом (85%);

2 тип. Наличие сывороточных микросомальных антител печени и почек (liver-kidney-microsome antibodies, анти-LKM-1). Чаще у лиц молодого возраста (девочки 2-14 лет), с частыми системными проявлениями (15%);

3 тип. Наличие сывороточных антител к растворимому печеночному антигену (soluble liver antigen antibodies). Чаще у женщин молодого возраста (вариант 1 типа)

 

Морфология АИГ. Развитие портального или перипортального гепатита с некрозами, выраженной лимфомакрофагальной инфильтрацией в портальных и перипортальных зонах и дольках. Нарушение дольковой структуры печени с избыточным фиброгенезом и формированием цирроза печени (чаще макронодулярного)

Системные проявления АИГ встречаются в 48% случаев:

кожные васкулиты, полиартрит, полимиозит, лимфаденопатия, пневмонит, повышение температуры тела, первичная легочная гипертензия, фиброзирующий альвеолит, плеврит, перикардит, миокардит, аутоиммунный тиреоидит, гломерулонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, синдром Шегрена, язвенный колит, СД, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, гиперэозинофильный синдром.

 

Диагностика АИГ:

Общий анализ крови: ускоренная СОЭ, лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Биохимические исследования:

гипербилирубинемия за счет прямого, активность АЛС и АСТ повышена в 5-10 раз, симптомы преходящей печеночной недостаточности, гипергаммаглобулинемия, увеличение уровня IgG, титры аутоантител.

В стадии цирроза печени наблюдается снижение показателей синтетической функции печени.

Традиционно в лечении АИГ используют глюкокортикостероиды в виде монотерапии или в комбинации с азатиоприном. При назначении противовоспалительных иммуносупрессивной терапии в 70-75% случаев удается достичь биохимической ремиссии заболевания.Комбинация кортикостероидов и азатиоприна проводится в течении длительного времени, а при необходимости - пожизненно.

 

Таблица 16

Показания к лечению больных с АИГ

Абсолютные	Относительные	Лечение не проводится
Клинические симптомы выражены, неуклонное прогрессирование Заболевания	Симптомы выражены умеренно или отсутствуют	Бессимптомное течение заболевания с небольшими изменениями лабораторных показателей. В анамнезе - непереносимость преднизолона и/или азатиоприна
АСТ > 10 норм	АСТ 3-9 норм	АСТ < 3 норм
АСЛ > 5 норм + γ-глобулины > 2 норм	АСТ > 5 норм + γ-глобулины < 2 норм	Выраженная цитопения
В биоптатах печени - мостовидные и мульти-лобарные некрозы	Перипортальный гепатит	Портальный гепатит, неактивный цирроз печени, декомпенсированный цирроз с кровотечением из вен пищевода в анамнезе

Таблица 17