Аутоаллергия и проблема забарьерных антигенов: переоценка ситуации

Согласно классическим представлениям, аутоаллергические эффекты могут проявляться лишь в слабой степени, если аутоантиген, в отношении которого произошел срыв аутотолерантности, в какой-то степени "забарьерен" (структурно или функционально секвестрирован, отделен от иммунологического распознавания). В этом случае, несмотря на срыв аутотолерантности, воспалительная или дизрегуляторная аутоиммунопатология может не развиваться до тех пор, пока не будет поврежден барьер, либо не произойдет представления "забарьерного" аутоантигена при попадании в организм экзогенного антигена, идентичного аутоантигену.

Сложились представления о том, что "скрытыми" являются антигены хрусталика, семенника, ЦНС, коллоида щитовидной железы, надпочечников.

Однако, в последнее время эти представления значительно эволюционировали. Чувствительные иммунодиагностические методы выявили в периферической крови здоровых индивидов значимые для иммунной системы количества аутоантигенов, прежде считавшихся сугубо забарьерными, например тироглобулина (А.Ройт; 1984). По данным П.В.Патерсона и Э.Д.Дэя (1981-1982), основной белок миелина освобождается в кровь и цереброспинальную жидкость у всех здоровых индивидов, что само по себе ещё не ведет к аутоаллергическому энцефаломиелиту.

Оказалось, что гематоэнцефалический барьер гораздо сильнее ограничивает проникновение макромолекул из крови в ЦНС, чем обратный путь - из ЦНС в кровь (Й.Б. Аарли 1983). Более того, существование гистогематических барьеров- не синоним отгораживания от иммунологических взаимодействий, так как по А.С.Шевелеву (1986, 1991): "в забарьерных областях имеются свои, местные антигенпредставляющие и эффекторные клетки, формирующие "местную иммунную систему" - например, в ЦНС - астроциты и интратекальные лимфоциты. Автор предлагает считать центральные лимфоидные органы добарьерными и выделять забарьерный (глаз, ЦНС, гонады) и внутрибарьерный (кожа, лимфоузлы, спинномозговой ликвор) отсеки. Наиболее революционизировались в 90-х годах представления об иммунном ответе на антигены ЦНС, ранее считавшиеся абсолютно изолированными в иммунологически привелегированной зоне-заповеднике. Еще классик нейробиологии П. дель Рио Ортега (1932) предполагал макрофагальную природу микроглии. В настоящее время установлено (В.Й. Стрейт, К. Кинкэйд-Колтон, 1995; Б.Цвейман, А.И.Левинсон, 1991), что микроглия представлена клетками, близкородственными макрофагам, хотя и имеющими особый костномозговой предшественник. Они экспрессируют антигены ГКГС I, а при стимуляции цитокинами и вирусами - и II класса, секретируют ИЛ-1,ИЛ-3, ИЛ-6 и ФНОa и могут представлять антигены ЦНС местным интратекальным лимфоцитам и способствовать проникновению лимфоидных клеток в ЦНС, заставляя эндотелий гематоэнцефалического барьера экспонировать молекулы клеточной адгезии. Эти процессы в норме имеют умеренную интенсивность, но при их патологической активации наступают аутоаллергические поражения мозга (рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз и другие).

Вопреки классическим представлениям об изоляции внутриклеточных антигенов (У.Бойд, 1969) от действия иммунной системы, появились, уже упоминавшиеся выше, веские доказательства внутриклеточного проникновения антител (А.Ш.Зайчик, 1973, Д.Аларкон-Сеговия, 1973; М.Цунеока и соавт. 1986) и эмпериполеза лимфоцитов (Дж.П. Сэндилендс и соавт. 1978; И.Дж.Фидлер, 1980).

В силу всего этого нельзя не признать, что концепция забарьерности, как механизма аутотолерантности у человека, оказалась для ряда органов, в значительной мере, надуманной.

Не приходится отрицать, что в эксперименте нарушение гистогематических барьеров ускоряет развитие аутосенсибилизации и что имеются аналогичные клинические примеры - скажем, аутоиммунный травматический орхит (Н.Роуз, 1983). Однако, основываясь на вышеизложенных фактах, современные авторы (Р.Котран и др, 1994), полагают, что в норме нет аутоантигенов, принципиально недоступных иммунологическому надзору и, отводя главную роль в ограничении аутоиммунитета другим механизмам, считают вклад нарушения барьеров при аутоиммунной патологии у человека минимальным.

Дефицит супрессии

Идея о том, что аутоаллергию можно рассматривать, как супрессорную разновидность иммунодефицита принадлежит Х.Фъюденбергу (1971). По современным данным, решающую роль в супрессии аутоиммунных клонов играет распознавание супрессирующими клетками идиотипов подавляемых клонов и антиидиотипический ответ с помощью антител или Т-супрессорных факторов (М.Макнамара, Х.Кёлер, 1983).

Важную роль в срыве аутотолерантности могут играть иммунодефициты (Т-, В- или комбинированные), при которых за счет снижения Т-супрессорной активности и (или) неполноценности репертуара идиотип-антиидиотипических иммуноглобулинов инвалидизируется опосредованная супрессия аутореактивных В-лимфоцитов (см. раздел "Биология В-лимфоцитов и плазматических клеток"). Ввиду отсутствия не только аутореактивных Т-хелперов и Т-киллеров, но и прямых аутореактивных супрессорных влияний, прямой антиген-специфический супрессинг аутореактивных клонов В-лимфоцитов невозможен. Влияния, способные активировать аутореактивные В-лимфоциты (митогены, суперантигены и пр.) в норме уравновешиваются опосредованным супрессингом; если этот механизм выпадает, вероятно преобладание активирующих тенденций и в результате - срыв аутотолерантности и аутоиммунная патология. Аутоиммунные компоненты патогенеза СПИДа связаны именно с этим механизмом (Дж. Кеннеди, 1990). Аутоиммунные синдромы, как правило, сопровождают и многие другие иммунодефициты, например, врождённая агаммаглобулинемия Брутона может протекать с полиартритом, периартериитом и болезнью Крона (см. ниже раздел “Иммунодефициты”).

Обусловленное срывом супрессии снижение аутотолерантности может происходить при патологии тимуса (неонатальная гипо- и аплазия, травматическая и оперативная тимэктомия, лучевое поражение тимуса, действие высоких доз глюкокортикоидов - эндогенных или экзогенных, и пр.). Поскольку в тимусе происходит пролиферация и дифференцировка Т-лимфоцитов, такие дефекты тимуса ведут к резкому угнетению Т-лимфоцитарного компонента иммунных взаимодействий и к иммунодефициту. При этом на фоне иммунодефицита, протекающего по Т-типу наблюдается тотальный срыв аутотолерантности. Он должен был бы приводить к системной аутоиммунной патологии, однако, поскольку процесс разворачивается на фоне иммунодефицита и сниженного тонуса иммунной системы, аутоиммунные проявления ослаблены. К тому же они маскируются многочисленными инфекционными заболеваниями и онкологическими нарушениями, развивающимися в связи с иммунодефицитом.

Помимо тотального срыва аутотолерантности возможна и селективная утрата толерантности к одному или нескольким аутоантигенам. Причиной такого состояния может служить дефект (часто наследственный) представления одного или нескольких аутоантигенов D-клетками тимуса. При этом не происходит элиминации или супрессии соответствующих аутореактивных клонов Т-лимфоцитов в тимусе, таким образом на периферии возможна специфическая активация аутореактивными Т-хелперами определённых аутореактивных В-лимфоцитов с их последующей бласттрансформацией, пролиферацией, плазматизацией и продукцией высоких титров аутоантител, и (или) активация, бласттрансформация и пролиферация аутореактивных Т-киллеров. Такие дефекты обычно ведут к тяжёлым аутоиммунным органоспецифическим заболеваниям, например, семейной форме тироидита Хашимото.

Дефицит супрессорной активности обнаружен, в частности, у больных СКВ и у мышей NZB/NZW, моделирующих это заболевание. Более высокую частоту аутоиммунопатий у женщин, по сравнению с мужчинами, объясняют понижающим действием эстрогенов на супрессию (Н.Талал; 1983) (см. также выше с. 49). А.Ройт в работах начала 80-х годов даже постулировал наличие особых лимфоцитов-контрасупрессоров, активация которых, будто бы, способствует аутоаллергии (1984), но эта концепция не нашла прямых подтверждений.

Дефицит супрессии

Идея о том, что аутоаллергию можно рассматривать, как супрессорную разновидность иммунодефицита принадлежит Х.Фъюденбергу (1971). По современным данным, решающую роль в супрессии аутоиммунных клонов играет распознавание супрессирующими клетками идиотипов подавляемых клонов и антиидиотипический ответ с помощью антител или Т-супрессорных факторов (М.Макнамара, Х.Кёлер, 1983).

Важную роль в срыве аутотолерантности могут играть иммунодефициты (Т-, В- или комбинированные), при которых за счет снижения Т-супрессорной активности и (или) неполноценности репертуара идиотип-антиидиотипических иммуноглобулинов инвалидизируется опосредованная супрессия аутореактивных В-лимфоцитов (см. раздел "Биология В-лимфоцитов и плазматических клеток"). Ввиду отсутствия не только аутореактивных Т-хелперов и Т-киллеров, но и прямых аутореактивных супрессорных влияний, прямой антиген-специфический супрессинг аутореактивных клонов В-лимфоцитов невозможен. Влияния, способные активировать аутореактивные В-лимфоциты (митогены, суперантигены и пр.) в норме уравновешиваются опосредованным супрессингом; если этот механизм выпадает, вероятно преобладание активирующих тенденций и в результате - срыв аутотолерантности и аутоиммунная патология. Аутоиммунные компоненты патогенеза СПИДа связаны именно с этим механизмом (Дж. Кеннеди, 1990). Аутоиммунные синдромы, как правило, сопровождают и многие другие иммунодефициты, например, врождённая агаммаглобулинемия Брутона может протекать с полиартритом, периартериитом и болезнью Крона (см. ниже раздел “Иммунодефициты”).

Обусловленное срывом супрессии снижение аутотолерантности может происходить при патологии тимуса (неонатальная гипо- и аплазия, травматическая и оперативная тимэктомия, лучевое поражение тимуса, действие высоких доз глюкокортикоидов - эндогенных или экзогенных, и пр.). Поскольку в тимусе происходит пролиферация и дифференцировка Т-лимфоцитов, такие дефекты тимуса ведут к резкому угнетению Т-лимфоцитарного компонента иммунных взаимодействий и к иммунодефициту. При этом на фоне иммунодефицита, протекающего по Т-типу наблюдается тотальный срыв аутотолерантности. Он должен был бы приводить к системной аутоиммунной патологии, однако, поскольку процесс разворачивается на фоне иммунодефицита и сниженного тонуса иммунной системы, аутоиммунные проявления ослаблены. К тому же они маскируются многочисленными инфекционными заболеваниями и онкологическими нарушениями, развивающимися в связи с иммунодефицитом.

Помимо тотального срыва аутотолерантности возможна и селективная утрата толерантности к одному или нескольким аутоантигенам. Причиной такого состояния может служить дефект (часто наследственный) представления одного или нескольких аутоантигенов D-клетками тимуса. При этом не происходит элиминации или супрессии соответствующих аутореактивных клонов Т-лимфоцитов в тимусе, таким образом на периферии возможна специфическая активация аутореактивными Т-хелперами определённых аутореактивных В-лимфоцитов с их последующей бласттрансформацией, пролиферацией, плазматизацией и продукцией высоких титров аутоантител, и (или) активация, бласттрансформация и пролиферация аутореактивных Т-киллеров. Такие дефекты обычно ведут к тяжёлым аутоиммунным органоспецифическим заболеваниям, например, семейной форме тироидита Хашимото.

Дефицит супрессорной активности обнаружен, в частности, у больных СКВ и у мышей NZB/NZW, моделирующих это заболевание. Более высокую частоту аутоиммунопатий у женщин, по сравнению с мужчинами, объясняют понижающим действием эстрогенов на супрессию (Н.Талал; 1983) (см. также выше с. 49). А.Ройт в работах начала 80-х годов даже постулировал наличие особых лимфоцитов-контрасупрессоров, активация которых, будто бы, способствует аутоаллергии (1984), но эта концепция не нашла прямых подтверждений.