Противосвертывающая система. Противосвертывающие механизмы.

Регуляция свертывания крови.

Кровезамещающие растворы.

Тромбоциты

Тромбоциты или кровяные пластинки (бляшки Биццоцеро) - неправильной округлой формы образования, имеющие длину 1 - 4 мкм, и толщину 0,5 - 0,75мкм.

Содержание их в крови - 180-320 х 10⁹/л. Образуются в красном костном мозге путем отщепления части протоплазмы от мегакариоцитов. От 1 мегакариоцита образуется 3 - 4 тысячи тромбоцитов. 2/3 тромбоцитов циркулируют в крови, остальные - депонированы в селезенке.

Продолжительность пребывания их в крови 5-11 дней, после чего они разрушаются в печени, легких и селезенке.

Строение. Непосредственно примыкающая к оболочке область цитоплазмы неструктурированна (гиаломер). Центральная часть цитоплазмы содержит гранулы (грануломер). Различают гранулы 3-х типов:

1. a -гранулы - содержат липопротеин (тромбоцитарный фактор свертывания крови).

2. b -гранулы - ферменты, участвующие в метаболизме в тромбоците.

3. g -гранулы - трубочки и пузырьки с фагоцитирующими частицами. Тромбоциты способны фагоцитировать небиологические инородные тела, вирусы, иммунные комплексы, т.е. участвуют в неспецифической защитной системе организма.

На плазматической мембране тромбоцитов рецептируются тромбин, фактор Виллебранта, АДФ, серотонин и др.

При разрушении тромбоцитов высвобождаются вещества, способствующие свертыванию крови, вызывающие спазм сосудов, вызывающие адгезию и агрегацию тромбоцитов, тормозящие процессы противосвертывания крови. Кроме того, содержатся лизоцим, АТФ, АТФ-аза, ферменты пентозофосфатного цикла и цикла лимонной кислоты.

Одной из важнейших функций тромбоцитов является их ангиотрофическое действие, заключающееся в том, что эндотелий сосудов в сутки постоянно поглощает до 15% циркулирующих в крови тромбоцитов. За счет их веществ восстанавливаются структурные и функциональные свойства стенок сосудов.

Имеются суточные колебания тромбоцитов: днем количество их повышается, ночью - понижается.

Одной из основных функций тромбоцитов является их участие в процессе свертывания крови.

Тромбоцитопоэз. Тромбоцитопоэтины (гамма-глобулиновая фракция) короткого и длительного действия. Первые - образуются в селезенке и стимулируют выход тромбоцитов в кровь. Вторые - содержатся в плазме крови и стимулируют образование тромбоцитов в костном мозге.

Тромбоцитопоэз увеличивается после кровопотерь. Через несколько часов количество тромбоцитов может увеличиться и превышать нормальное их содержание вдвое.

Свертывающая система крови

Жидкое состояние крови и замкнутость(целостность) кровеносного русла являются необходимыми условиями жизнедеятельности. Эти условия создает система свертывания крови (система гемокоагуляции), сохраняющая циркулирующую кровь в жидком состоянии и восстанавливающая целостность путей ее циркуляции посредством образования кровяных тромбов (пробок, сгустков) в поврежденных сосудах.

В систему гемокоагуляции входит кровь и ткани, которые продуцируют, используют и выделяют из организма необходимые для данного процесса вещества, а также нейрогуморальный регулирующий аппарат.

Основоположником современной ферментативной теории свертывания крови был профессор Александр Александрович Шмидт (1872). Его теорию поддержал и уточнил немецкий врач Пауль Моравиц (1905).

Нарушение свертывания крови является основой многих болезней, приводящих к гибели людей. Знания в области гемокоагуляции помогают решать ряд вопросов, связанных с патогенезом, лечением и профилактикой многих заболеваний (гипертоническая болезнь, атеросклероз, инфаркт миокарда, тромбоз, инсульт, кровоточивость, гемофилии различных типов и др.).

Гемостаз (остановка кровотечения) - осуществляется вследствие:

а) спазма кровеносных сосудов;

б) свертывания крови и образования кровяного сгустка, закупорива-ющего повреждение кровеносного сосуда.

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз ( первичный )

 

У здорового человека остановка кровотечения из микроциркуляторных сосудов с низким артериальным давлением обусловлена осуществлением последовательно протекающих процессов, включающих:

1. Рефлекторный спазм поврежденных сосудов (рефлекторно под влиянием раздражения рецепторов, высвобождающимися при этом норадреналином и поддерживается адреналином, серотонином, тромбоксаном А₂ ). Это первичный спазм сосудов.

2. Адгезия (приклеивание, прилипание) тромбоцитов к раневой поверхности (травмированный участок становится (+) положительно заряжен, а тромбоциты имеют отрицательный электрический заряд (-). С участием рецепторов они прикрепляются к фактору Виллебранта, коллагену, фибронектину в зоне повреждения сосуда.

3. Накопление и агрегация (скучивание, образование конгломерата) тромбоцитов у места повреждения. Стимуляторами данного процесса являются АДФ, адреналин, тромбин, АТФ, Са⁺⁺, тромбопластин, освобождающиеся из тромбоцитов и эритроцитов (внутренняя система), и АДФ, фактор Виллебранта, коллаген, высвобождающиеся из клеток тканей поврежденного сосуда (внешняя система). В результате образуется рыхлая тромбоцитарная пробка. Агрегация тромбоцитов вначале носит обратимый характер, а под влиянием ее ингибиторов (простациклина, простагландинов PgE₁ и PgD₂) тромбоциты переходят в неактивное состояние.

4. Необратимая агрегация тромбоцитов. Тромбоциты сливаются в единую массу, образуя пробку, непроницаемую для плазмы крови. Реакция происходит под влиянием тромбина, который разрушает тромбоциты, что ведет к освобождению физиологически активных веществ (ФАВ): адреналина, норадреналина, серотонина, нуклеотидов, факторов свертывания крови. Они способствуют вторичному спазму сосуда. Выделяющийся при этом F3-тромбоцитарный тромбопластин (тромбо-пластический фактор) запускает механизм коагуляционного гемостаза. Образуется небольшое количество нитей фибрина.

5. Ретракция тромбоцитарного тромба. Сжатие кровяного сгустка осуществляется сократительным белком тромбоцитов - тромбостенином (F6) и фибриновые нити уплотняют кровяной сгусток. Это приводит к остановке кровотечения.

В мелких сосудах гемостаз на этом заканчивается. Такой вид гемостаза называется первичным, сосудисто-тромбоцитарным или микроциркуляторным.

В крупных сосудах, в которых высокое кровяное давление, тромбоциарный тромб не выдерживает и вымывается. В подобных сосудах на основе такого механизма образуется более прочный тромб в результате включения еще одного механизма - коагуляционного или вторичного гемостаза.

 

Коагуляционный гемостаз

В коагуляционном гемостазе принимают участие:

· Плазменные факторы свертывания крови.

· Факторы свертывания крови форменных элементов крови.

· Тканевые факторы свертывания крови.

Плазменные факторы (обозначаются римскими цифрами в порядке хронологии их открытия).

FI - фибриноген. Белок плазмы, во время свертывания из состояния золя превращается в гель (фибрин). Образуется в печени, концентрация в крови 2,0 - 4,0г/л. Он же является и строительным материалом при заживлении ран (процесс репарации тканей).

FII - протромбин. Синтез в печени в присутствии витамина К.

FIII - тромбопластин. Состоит из комплекса фосфолипидов и белка апопротеина III, входит в состав мембран клеток многих тканей.

FIV - ион кальция (Ca ⁺⁺). Около 1/2 кальция находится в виде ионов Сa⁺⁺ и 1/2 в комплексе с белками плазмы. Нужен во все фазы свертывания крови. Способствует агрегации тромбоцитов, связывает гепарин. Необходим для процесса ретракции сгустка и тромбоцитарной пробки. Тормозит фибринолиз.

FV - проакцеллярин, глобулин-акцелератор, или Ас-глобулин. Образуется в печени. Участвует в I и II фазах свертывания крови.

FVI - исключен из классификации.

FVII - проконвертин. Гликопротеид. Образуется в печени в присутствии витамина К. Нужен для образования тканевого протромбопластина.

FVIII - антигемофильный глобулин А. Синтезируется в печени, селезенке и лейкоцитах. Активируется тромбином. Создает оптимальные условия для взаимодействия факторов IX и Х. Необходим для адгезии тромбоцитов и активации протромбопластина. При его дефиците возникает заболевание болезнь Виллебранта. При отсутствии данного фактора возникает гемофилия А.

FIX - фактор Кристмаса или антигемофильный глобулин В. Гликопротеид. При отсутствии данного фактора возникает гемофилия В.

FX - фактор Стюарта-Прауэра. Входит в состав тканевого и кровяного тромбопластина.

FXI - плазменный предшественник тромбопластина. Нужен для активации кровяного тромбопластина, активирует FIX. При отсутствии данного фактора возникает гемофилия С.

FXII - фактор Хагемана - активируется при соприкосновении с чужеродной поверхностью (например, местом поврежденного сосуда), а потому его называют контактным фактором. Это инициатор образования кровяного протромбопластина и всего процесса гемокоагуляции. При отсутствии данного фактора возникает гемофилия типа D.

FXIII - фибринстабилизирующий фактор (фибриназа, фибринолигаза). Содержится в плазме, клетках и в тканях. Необходим для образования окончательного или нерастворимого фибрина. Активируется тромбином и Ca⁺⁺. При дефиците данного фактора плохо заживают раны.

II. Факторы форменных элементов крови и тканей. (Их нумеруют арабскими цифрами).

Тромбоциты:

F1 -тромбоцитарный акцелератор-глобулин;

F2 -акцелератор тромбина, фибринопластический фактор;

F3 - тромбопластический фактор или тромбоцитарный тромбопластин;

F4 - антигепариновый (связывает гепарин и таким образом ускоряет гемокоагуляцию;

F5 - фактор, определяет адгезию (клейкость) и агрегацию (скучивание) тромбоцитов;

F6 - тромбостенин - обеспечивает уплотнение и сжатие кровяного сгустка;

F7 - тромбоцитарный тромбопластин;

F8 - антифибринолизин;

F9 - фибринстабилизирующий фактор;

F10 - сосудосуживающий (серотонин);

F11 - фактор агрегации - АДФ, обеспечивающий скучивание (адгезию) тромбоцитов. Эту же задачу выполняет и тромбоксан.

Эритроциты: В них обнаружены все факторы, что и у тромбоцитов (кроме тромбостенина).

Лейкоциты: тромбопластический, антигепариновый, гепарин (базофилы), активаторы фибринолиза.

Ткани: (особенно стенки сосудов).

· Простациклин (в эндотелии сосудов) - является мощным ингибитором агрегации. От соотношения количества простациклина (ингибитора агрегации) и тромбоксана (мощного стимулятора агрегации тромбоцитов) зависит степень агрегации тромбоцитов.

· Активный тромбопластин.

· Антигепариновый.

· Естественные антикоагулянты.

· Активаторы и ингибиторы фибринолиза.

Тканевой тромбопластин обладает исключительно высокой активностью (сохраняет действие при разведении в 500-500000 раз). Поэтому при проникновении тканевой жидкости даже в незначительных количествах в кровоток (во время оперативных вмешательств) возникает внутрисосудистое свертывание крови – ДВС - синдром. ДВС – синдром – диссеминированное (распространенное) внутрисосудистое свертывание крови. Данное заболевание значительно отягощает течение патологического процесса, а иногда служит причиной смерти больных.

Дополнительные факторы (в плазме):

· Фактор Виллебранта.

· Фактор Флетчера (прекалликреин).

· Фактор Фитцжеральда (кининоген).

Фазы коагуляционного гемостаза:

I фаза - образование активного тромбопластина - протромбиназы. В этом процессе различают внешнюю (тканевую) и внутреннюю (кровяную) систему. Внешний путь запускается тканевым тромбопластином, который выделяется из стенок поврежденного сосуда и окружающих тканей. Во внутренней системе фосфолипиды и другие факторы поставляются самой кровью. В I фазу образуются тканевая, тромбоцитарная и эритроцитарная протромбиназы. Последние две часто называют кровяной протромбиназой. Образование тканевой протромбиназы длится 20–30 с, а кровяной – 5-10 мин.

Толчком для образования тканевой протромбиназы служит повреждение стенок сосудов с выделением из них в кровь тканевого тромбопластина (фосфолипидов), представляющего собой фрагменты (осколки) клеточных мембран. Как видно из схемы, в формировании тканевой протромбиназы участвуют плазменные факторы VII, V, X и кальций.

Кровяная протромбиназа образуется намного медленнее. Это связано с тем, что фосфолипиды находятся в клетках крови и требуется их предварительное разрушение. Процесс протекает с участием XII, XI, IX, VIII, X, V и кальция.

II фаза - активация неактивного фермента плазмы протромбина и переход его в активную форму - тромбин. Его превращение происходит под влиянием протромбиназы с участием: X, V, Ca⁺⁺ и некоторых факторов тромбоцитов.

Схема гемостаза

 

Внешний путь	Внутренний путь
Повреждение сосуда
Разрушение клеток ткани     Тканевой тромбопластин (фосфолипиды)     VII + Ca2+   V   X   Тканевая протромбиназа	Разрыв и потеря отрицательного заряда эндотелием сосуда ведет к активации XII фактора	Разрушение тромбоцитов и эритроцитов     Тромбоцитарный и эритроцитарный тромбопластин (фосфолипиды) XII + XI   IX + VIII + Ca2+   X + V + Ca2+   Кровяная протромбиназа
X V Ca2+   Тромбиноген(протромбин) Тромбин
Ca2+ XIII Фибриноген Фибрин-мономер Фибрин-полимер Окончательный фибрин (фибрин "S") (фибрин"I")

 

III фаза - превращение растворимого фибриногена в нерастворимую форму фибрин. Тромбин представляет собой пептидазу, вызывающую частичный протеолиз молекулы фибриногена, превращая его в фибрин. Фибриноген образуется в печени. Для его синтеза необходим витамин К. Под влиянием тромбина в присутствии ионов Ca⁺⁺ процесс образования нерастворимого фибрина протекает в 3 этапа:

1. Под действием тромбина происходит ферментативное расщепление димера фибриногена на две субъединицы - фибрина-мономеры.

2. В результате полимеризации из молекул фибрин-мономеров образуется растворимый фибрин-полимер "S". Для полимеризации необходимо присутствие ионов кальция.

3. Под влиянием фибринстабилизирующего фактора (FXIII) образуется нерастворимый фибрин ("I"). Фибринстабилизирующий фактор активируется ионами Са⁺⁺ и тромбином.

В фибриновую сеть вовлекаются форменные элементы крови в результате чего формируется кровяной сгусток. Однако такой сгусток еще относительно рыхлый и он подвергается ретракции, которая обеспечивается белком тромбостенином (F6 тромбоцитов). Сгусток уплотняется до 25 -50% первоначального объема, что закрепляет его в сосуде более надежно.

Время свертывания крови 5 - 7 мин (по Ли-Уайту).

 

Фибринолиз

Одновременно с ретракцией, но с меньшей скоростью начинается фибринолиз - растворение фибрина, составляющего основу тромба. Считается, что в крови постоянно происходит превращение небольшого количества фибриногена в фибрин, который подвергается растворению - фибринолизу.

И только при повреждении ткани процесс образования фибрина преобладает над фибринолизом и наступает местное (локальное) свертывание крови. Главная функция фибринолиза - восстановление просвета (реканализация) кровеносного сосуда, закупоренного тромбом.

Расщепление фибрина осуществляется протеолитическим ферментом плазмином, который находится в плазме в виде профермента плазминогена. Для его превращения в плазмин требуются активаторы, содержащиеся в крови и тканях. Таким образом, система фибринолиза, как и система свертывания крови, имеет внутренний и внешний механизмы активации. Внутренний механизм осуществляется ферментами самой крови, а внешний – тканевыми активаторами.

Фибринолиз протекает в 3 фазы:

I фаза – образование кровяного активатора плазминогена. В плазме крови находится кровяной активатор плазминогена (проактиватор), требующий активации, которая осуществляется кровяной лизокиназой (это и есть ХII фактор Хагемана). Однако основными регуляторами фибринолиза являются сами ткани, особенно стенки сосудов. Они содержат тканевые лизокиназы, поступающие в кровь и превращающие кровяной проактиватор в активатор.

II фаза - превращение плазминогена в активную его форму - плазмин. Стимулятором преврашения плзминогена в плазмин и является кровяной активатор, образованный в I фазу. В тканях найдены также активаторы фибринолиза, которые действуют прямо на плазминоген, превращая его в плазмин. Кроме того, стимуляторы фибринолиза найдены и в самой крови: урокиназа, кислая и щелочная фосфатазы, трипсин, калликреинкининовая система, комплемент С₁.

III фаза - расщепление фибрина (тромба) до пептидов и аминокислот под влиянием протеолитического действия плазмина.

В каждой фазе фибринолитического процесса имеются свои ингибиторы: антилизокиназы, антиактиваторы, антиплазмины.

Схема фибринолиза

Кровяной проактиватор	Плазминоген	Фибрин
			Кровяной активатор
	Тканевые лизокиназы		Тканевой активатор
			Урокиназа
Антилизо- киназы	Фактор ХII	Антиакти- ваторы	Шелочная и кислая фосфатазы	Анти- плазмины	Плазмин
			Трипсин
			Фактор ХII
			Комплемен С1
Кровяной активатор	Плазмин	Пептиды и аминокислоты
I фаза	II фаза	III фаза