Препараты II класса: р-адреноблокатры.

В-адреноблокаторы оказывают антиаритмическое действие путём подавления аритмогенных эффектов катехоламинов. По сравнению с другими антиаритмическими средствами В-адреноблокаторы обладают лишь средневыражекной эффективностью в подавлении явных нарушений сердечного ритма. Тем не менее в-адреноблокаторы приводят к достоверному уменьшению частоты внезапной смерти в любых подгруппах пациентов.

Электрофизиологические свойства Р-адреноблокаторов:

1. Поскольку адренергическая стимуляция наиболее выражена в синоатриальном (СА) и
атриовентрикулярном (АВ) узлах, В-адреноблокаторы подавляют в СА и АВ узлах фазу 4
деполяризации. Это приводит к снижению автоматизма и замедлению сердечного ритма.

2. Вызывают выраженное замедление проведения по АВ узлу и удлинение рефрактерных периодов.

3. Слабое влияние на СА-проводимость у нормальных индивидуумов, но могут заметно удлинять
СА-узловое проведение (вплоть до блокады при выходе из синусового узла) у пациентов с патологией
СА-узла.

4. Выраженное влияние на скорость проведения и рефрактерность в ишемизированном или
поврежденном миокарде предсердий и желудочков, но мало влияют на нормальный миокард.
Антиишемическое действие приводит к снижению частоты аритмий, повышению порога желудочковой
фибрилляции.

5. Профилактика аритмий ре-ентрн. рецнпрокных аритмий в ишемизированном миокарде, путём
устранения местных различий рефрактерных периодов и автономной стимуляции сердца в условиях
ишемии.

6. В больших дозах В-адреноблокаторы оказывают мембран-стабилизирующее действие.

Следует учитывать, что препараты с ВСА могут не давать протекторный эффект у лиц, перенёсших инфаркт миокарда. Чёткие клинические показания к использованию препаратов с ВСА не установлены, поэтому лучше избегать их назначение в качестве антиаритмических средств.

Таблица 20. Клиническая фармакология Р-адреноблокаторов

 

Препарат Ацебуталол Атенолол Карведилол Эсмолол Лабетолол Метопролол Пиндолол Пропранолс Тимолол ВСА-внутре

Bi-селек-гивность + ++ [ 0 ++ 0 [ ++ 0 ш 0 0 нняя симпато

ВСА + 0 0 0 + 0 ++ 0 0 миметич!

Класс I + 0 ++ 0 0 0 + 0 зская ai

: Вазоди-тататор 0 0 + + + 0 0 0 0 сгивность.

Раствори­мость Умеренная Низкая Умеренная Низкая Низкая Умеренная Умеренная Высокая Низкая

Ти (час) 3-10 6-9 7-10 9 мин 3-4 3-4 [ 3-4 3-4 4-5

Сосудорасширяющая активность присуща некоторым 6-адреноблокаторам вследствие блокады a i —

рецепторов (карведилол). прямой стимуляции В -i —рецепторов (дилевалол) или сочетания этих эффектов

(лабетолол).

Растворимость В-адреноблокаторов в липидах частично определяет, как метаболизируются эти

препараты (растворимые в липидах препараты обычно метаболизируются) в печени, а растворимые в

воде — экскретируются почками) и проходят ли они через гематоэнцефалический барьер, вызывая

побочные эффекты со стороны центральной нервной системы (утомление, депрессию, бессонницу.

галлюцинации).

Показания:

1. Наджелудочковые аритмии — синусовая тахикардия, пароксизмальная наджелудочковая
тахикардия, мерцательная аритмия, трепетание предсердий, синдром WPW (в случаях повышения
симпатического тонуса как инициатора пароксизмов).

2. Желудочковые аритмии — желудочковая экстрасистолия и стойкая желудочковая тахикардия,
особенно при интоксикации дигиталисом и при ишемии, вызванной физической нагрузкой, при
пролапсе митрального клапана, при синдроме врождённого удлинения интервала QT, при
гипертрофической кардиомиопатии; пароксизмальная желудочковая тахикардия при рефрактерности к
другим антиаритмнческим препаратам, фибрилляция желудочков в случаях интоксикации дигиталисом
или гиперкатехолеминэмии, при проведении электрической дефибрилляции; профилактика
фибрилляции желудочков.

В-адреноблокаторы менее эффективны, чем препараты класса I (например, хинидин) при лечении наджелудочковой тахикардии, малоэффективны при аритмиях у больных с синдромом WPW. В то же время они более эффективны, чем препараты класса IV, при желудочковой экстрасистолии (ЖЭ), возникающей под влиянием физической нагрузки или стресса. Однако они уступают этим препаратам при лечении ЖЭ, возникающей в состоянии покоя. При рецидивах стойкой ЖТ препараты классов II и IV менее эффективны, чем препараты I класса.

Препараты III класса

Антиаритмические препараты III класса удлиняют потенциал действия путем блокирования калиевых каналов, опосредующих реполяризацию, и таким образом увеличивают рефрактерные периоды сердечной ткани.

На выраженность блокады калиевых каналов препаратами III класса влияет частота сердечного ритма — характерна обратная частотная зависимость, что означает наиболее выраженный эффект удлинения потенциала действия (ПД) при медленном ритме; при учащении сердечного ритма эффект уменьшается. Это относится к препаратам, связывающимися с закрытыми калиевыми каналами, т.к. при медленном ритме фаза 4 ПД длиннее и калиевые каналы дольше времени закрыты. Нежелательные последствия этого: 1) низкий эффект при учащении ритма, 2) возможность тахикардии типа torsade de pointes.

__________ Таблица 21. Клиническая фармакология препаратов III класса

 

Всасывание в ЖК1 Выведение Период Т Yi Дозировка

Амиодарон 30-50% Печень > 30-106 дней 800-1600 в/в мг/день в течение 3-10 дней, затем 100-400мг/день шутрь

Бретилий Почки 9-10 ч 5 мг/кг в/в 1-2 мг/мин при в/в инфузии

Соталол >90% Почки 12 ч160-320 мг/день внутрь

Ибутилид Почки 2-12 ч 10 мг при инфузии в течение 10 мин: при необ­ходимости повторить

Печеночное и почечное выделение амиодарона минимальны. ЖКТ - желудочно-кишечный тракт, в/в -внутривенно.

Исключение составляет амиодарон, т.к. он связывается преимущественно с открытыми калиевыми

каналами и имеет менее выраженную обратную частотную зависимость. То есть значительное снижение

эффективности амиодарона при учащении сердечного ритма отсутствует.

Несмотря на различия в свойствах, препараты III класса пока не разделены на подгруппы. Но эти

препараты не взаимозаменяемы.

Таблица 22. Электрофизиологические свойства препаратов III класса

 

Амиодарон

Бретилнй

Соталол

Ибутилид

Скорость проведения	Снижает +
Рефрактерные периоды	Увеличи­вает ++	Увеличи­вает ++	Увеличи­вает ++	Увеличи­вает ++
Автоматизм	Подавляет ++	Подавляет +	Подавляет +	Подавляет +
Следовые деполя­ризации	РСД	РСД	РСД	РСД
Другие эффекты	II и IV классов	Антиадрен.	II класса
Эффективность ФП/ТП	++		++	++
АВУ-реентри	+++		++
Макрореентри	+++	+	++
ЖЭС	+++	+	++
ЖТ/ФЖ	+++	+++	++

АВУ — атриовентрикулярный узел; РСД — ранние следовые деполяризации; ФП — фибрилляция предсердий; ТП - трепетание предсердий: ЖЭС - желудочковая экстрасистолия; ЖТ - желудочковая тахикардия: ФЖ — фибрилляция желудочков.

Амиодарон (Amiodarone)

Патентованные названия: Кордарон, Кординил, Седакорон и др. Выпускается в таблетках по 200 мг; в виде 5% раствора для в/в введения в ампулах по 3 мл. (150 мг). Особенности препарата:

1. Антиаритмический эффект включает в себя электрофизиологические свойства всех 4 классов
препаратов: удлиняет ЭРП тканей сердца, включая дополнительные проводящие пути, за счёт
калийблокирующего действия, вызывает умеренно выраженную блокаду открытых и инактивированных
натриевых каналов (эффект 1 класса), неконкурентную 6-адренергическую блокаду* (эффект II класса) и
в некоторой степени - блокаду кальциевых каналов.

2. Кинетика: абсорбция 30-50%, распределяется сначала во внутрисосудистое пространство, потом во
внутренние органы, затем — в жировую ткань. Связь с белками плазмы 95%. Метаболизм в печени до
активного дезэтиламиодарона. Элиминация преимущественно с желчью.

 

3. Сильное антифибрилляторное средство — уменьшает риск внезапной смерти на 50%.

4. Уменьшает ЧСС на 15-20%, увеличивает интервалы PR и QT почти на 10%.

5. Крайне редко проаритмическое действие.

6. Показания: любой тип тахиаритмий (наджелудочковые и желудочковые), в том числе препарат 1-
й линии при синдроме WPW.

7. Побочные действия: 1) анорексия, тошнота, рвота в нагрузочную фазу встречается в 25% случаев;
2) тяжёлые пневмониты (интерстициальные, альвеолярные) с клиникой острой дыхательной
недостаточности у 10-17% больных: 3) пигментация роговицы с появлением у 3% больных зрительных
нарушений (сине-зелёный круг около яркого источника света, двоение, сухость, зуд глаз); 4) развитие
гипотироидизма или гипертироидизма в 1-5% случаев, т.к. амиодарон содержит в своей молекуле йод и
структурно похож на тироксин, тормозит конверсию Ti в Т.).. повышает уровень Tj. понижает Т.ч.
повышает уровень неактивного ревертированного Тл - контроль функции щитовидной железы каждые 3-
6 месяцев: 5) повышение печёночных ферментов, реже - гепатит: 6) фоточувствительность в 20% случаев
с появлением серовато-синеватого оттенка кожи на открытых солнцу участках: 7) редко со стороны ЦНС
- кошмарные сны, бессонница, парестезии, атаксия, тремор, депрессия и др: 8) эмбриотоксичность.

8. Противопоказания: синдром слабости синусового узла, брадикардия, АВ блокада И-Ш степени.
ФВ менее 40%, обмороки, гипокалиемия и пролонгированный QT (риск проаритмического действия
возрастает), беременность, лактация.

9. Потенцирует эффекты дигоксина, варфарина, с другими антиаритмическими препаратами всех
классов.

Дозирование: 1) 1200 - 1600 мг/сут. в 4 приёма в течение 5-18 дней, затем 400-600 мг/ сут. (1 мес). затем поддерживающая доза 200-400 мг/сут. 2) В/в инфузия: нагрузочная доза 300-450 мг медленно за 3 мин, затем поддерживающая инфузия 300 мг в 250 мл 5% раствора глюкозы в течение 20 мин - 2 часов., через 24 часа инфузию можно повторить в дозе 600 - 1200 мг 250-500 мл такого же раствора, а затем переходить на приём внутрь по 400-600 мг/сут. в течение 8-15 дней, затем по 200 мг/сут. 5 дней в неделю и 2 днями перерыва.

Бретилий (Bretylium)

Патентованные названия: Бретилия тонзилат, Бретилол, Бретнлат, Орнид и др. Выпускается в ампулах по 10 н20 мл с содержанием 50 и 100 мг/мл. либо в 5% растворе глюкозы по 1, 2 и 4 мг/мл в ампулах по 10 мл.

Особенности:

I Сложный двухфазный фармакологический эффект: 1) 1-я фаза - высвобождение норадреналина _из адренергических нервных окончаний вследствие конкурентного ингибирования ацетилхолинэстеразы, что сопровождается повышением ЧСС. АД и сократимости миокарда, укорочение ЭРП; 2) 2-я фаза — препарат захватывается периферическими нервными окончаниями, и, как следствие, блокирует выброс и обратный захват норадреналина. чем и обусловлено его антиадренергическое действие через15-30 мин со снижением ЧСС, АД и возвращением к исходной сократимости миокарда, антиаритмического действия (удлинение ЭРП. блокада ионных калиевых каналов).

2. Фармакокинетика: после в/в введения бретилий широко распределяется в тканях, не
метаболизируется в печени, незначительно (1-10%) связан с белками, выводится почками

3. Показания: фибрилляция желудочков, в том числе резистентная к электрической
дефибрилляции, реже — профилактика фибрилляции.

4. Побочные действия: гипотония (чаще постуральная); в период начального адренергического
эффекта препарата — тахикардия, гипертензия, гиперемия, желудочковые аритмии в течение
нескольких минут, редко до 1 часа; тошнота рвота.

5. Противопоказания: стеноз аорты, тяжёлая лёгочная гипертензия, острые нарушения мозгового
кровообращения, тяжёлая ХПН.

Соталол (Sotalol)

Патентованные названия: Бетапейс, Берлекс, Сотакор, Соталекс и др. Представляет собой рацемическую

смесь d.l-Соталола. Выпускается в таблетках по 40, 80. 160, 200 и 240 мг; в ампулах, содержащих раствор

для в/в введения по 40 мг в 4 мл: а также комбинированный препарат (соталол н пщрохлортиазид) под

название Сотазид.

Особенности:

1. Соталол — это смесь d-Соталола, имеющего свойства III класса; и 1-Соталола. имеющего 6-
блокирующие свойства, по выраженности составляющие примерно 1/3 по сравнению с таковыми у
пропранолола.

2. Удлиняет сердечный потенциал действия в предсердиях и желудочках.

3. Препарат вызывает зависимое от дозы увеличение интервала QT, что может служить признаком
передозировки и сопровождаться проаритмическим действием с риском развития тахикардии torsade de
pointes (чаще при применении высоких доз препарата, риск выше на фоне низкой ЧСС, при
гипокалиемии), вплоть до фибрилляции желудочков.

4. Фармакокинетика: хорошо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, не метаболизируется в
печени, выводится почками.

5. Препарат показан для лечения тяжёлых желудочковых аритмий (при наджелудочковых
аритмиях редко применяют). Считается, что соталол более эффективен, чем препараты класса IA, но не
столь эффективен, как амиодарон.

6 Побочные действия: 1) удлинение интервала QT с риском развития тахикардии torsade de pointes, 2) за счёт неселективного В-блокирующего действия — брадикардия, отрицательное инотропное действие (особенно у больных с ФВ менее 35%), бронхоспазм. синдром отмены. 3) лейкопения и эозинофилия.

7. Противопоказания: удлинение интервала QT, брадикардия. АВ блокада П-Ш степени,
кардиогенный шок. тяжёлая сердечная недостаточность, бронхоспазм, обструктивные заболевания
лёгких, аллергия на сульфаниламиды, псориаз.

8. Применение: 80-160 мг/сут. в 2 приёма, при необходимости дозу постепенно увеличивают до 320
мг/сут. Отмену препарата проводят постепенно, в связи с синдромом отмены.

Ибутилид (Ibutilide)

Это новый антиаритмический препарат III класса для в/в применения с целью купирования

фибрилляции и трепетания предсердий.

Особенности:

1- Уникальный препарат III класса, поскольку он удлиняет потенциал действия преимущественно
путем блокирования входящих натриевых потоков, а не выходящих калиевых. Как и соталол, ибутилид
вызывает зависимое от дозы удлинение интервала QT.

2- Кинетика: После в/в инфузии ибутилид активно метаболизируется с образованием восьми
соединений. Более 80% препарата выводится почками, только 7% в неизменном виде.

"• Показания: купирование фибрилляции (мерцательная аритмия) и трепетания предсердий (после двукратного введения 1 мг препарата эффективность составила 44%). Препарат следует рассматривать как альтернативу электроимпульсной кардиоверсии постоянным током.

*■ Побочные реакции: удлинение интервала QT с риском развития в первый час после введения препарата желудочковых аритмий (до 10%). в том числе тахикардии torsade de pointes (чаще у больных с

застойной сердечной недостаточностью). Нельзя комбинировать с антиаритмическими препаратами IA и III класса и назначать их в течение 4-6 часов после инфузии ибутилида, а также с фенотиазинами, трициклическими и тетрациклическими антидепрес-сантами, антигистаминными препаратами, блокирующими Н I —рецепторы.

Дофетилид (Dofetilide)

Представляет собой новый «чистый» препарат III класса по фармакологическим свойствам.

1. Аналог N-ацетилпрокаинамида. селективный блокатор калиевых каналов.

2. Биодоступность при приёме внутрь более 90%. Максимальная концентрация — через 2 часа. Ti«
составляет 7-13 ч. Выведение препарата: 70% - через почки, 30% - метаболизм в печени.

3. Не взаимодействует с дигоксином, пропранололом, варфарином.

4. Возможно удлинение интервала QT с развитием тахикардии torsade de pointes в 1-3% случаев.

5. Показан для купирования пароксизмов фибрилляции и трепетания предсердии при в/в
введении.

Азимилид (Azimilide)

Новый препарат III класса, который проходит клинические испытания.

1. Блокатор компонентов как быстрой активации, так и медленной активации калиевых каналов.

2. Значительно удлиняет потенциал действия (ПД) и ЭРП.

3. По результатам многоцентрового исследования ALIVE (1998), в которое были включены 3381
больной со снижением ФВ после острого инфаркта миокарда, терапия азимилидом в дозе 100 мг/сут. не
обнаружила преимуществ перед плацебо в отношении влияния на смертность.