Белки острой фазы, воспаление и атеросклероз

В ответ на секрецию интерлейкина-6 соединительно-тканными (мезенхимальными) клетками в очаге воспаления, гепатоциты синтезируют комплекс протеинов, которые именуют БОФ синдрома воспаления: при этом содержание их в крови может повыситься и 1000 раз [70]. С этого момента воспаление из локального превращается в генерализованный процесс. Комплекс позитивных БОФ фазы синдрома воспаления, включает: С-реактивный белок (СРВ), сывороточный амилоид А (САА), альфа-1 ингибитор протеиназ, гаптоглобин, фибриноген [62] и апо(а) [21,22].

Несмотря на то, что определение СРВ используют в клинике более 50 лет, функциональная роль протеина остается неясной. Существенно легче объяснить функциональное значение альфа-1 ингибитора протеиназ, гаптоглобина и фибриногена. Для многих БОФ характерно наличие изоформ с неустановленной особенностью их действия [51]. Три белка острой фазы воспаления - СРВ, САА и апо(а) обладают высокой тропностью к липидам и циркулируют в крови в ассоциации с разными классами ЛП [53]. Более вероятно, что в острой фазе воспаления, гепатоциты секретируют в кровь не ЛП, а уже функциональные комплексы ЛПОНП+СРБ и апоА-1ЛПВП+САА

Ранее мы показали высокое сродство СРВ к ЛПОНП и его ассоциацию с апоВ-100 [58]. СРВ имеет наиболее высокое сродство к фосфатидилхолину. И, хотя функциональный смысл этой ассоциации не вполне понят, ясно одно: клетки не могут поглощать ассоциаты ЛПОНП+СРВ нормальным путем апоЕ/В-100 эндоцитоза. Это нарушает поступление н-ЖК во все те клетки, которые поглощали ЛПОНП до наступления острой фазы воспаления.

В еще большей степени ассоциирован с апоВ-100 второй белок острой фазы - апо(а) [16,48]. Функциональное значение этой ассоциации также не понято, однако ясно, что ассоциат ЛПНП+апо(а) - ЛП(а), клетки уже не могут поглощать путем апоВ-100 эндоцитоза. Столь "агрессивное" поведение БОФ, которые блокируют нормальное поглощение клетками ЛПОНП и ЛПНП, становится основой того, что гиперлипопротеинемия (ГЛП) является характерной чертой острой фазы воспаления. ГЛП, которая развивается при воспалении, независимо то природы этиологического фактора, является доказательством того, что нарушение поглощения клетками н-ЖК и эссенциальных поли-ЖК является характерной чертой воспаления.

В отличие от СРБ и апо(а), третий БОФ - САА обладает высокой тропностью к апоА-1 и ЛПВП [24]. Первичная структура САА похожа на все апо; САА формирует осспиральные структуры и связывает Фл. Это дало основание считать, что САА является апобелком [80]. Для АСС характерно наличие изоформ с неустановленной функцией. САА является членом семейства амилоидов, которое включает 6 разных изоформ [78].

В острой фазе воспаления гепатоциты секретируют ЛПВП, в которых до 80% апоА-1 замещено на САА [49]. ЛПВП+САА формируют фракцию ЛПВП, для которой характерно более низкое содержание Фл, большая гидратированная плотность и меньшие размеры [27]. Синтез гепатоцитами САА приводит к характерному для острой фазы воспаления снижению в крови содержания ХС-ЛПВП и апоА-1. В небольшой концентрации САА циркулирует в крови и в форме свободного апобелка.

Связывание САА с ЛПВП-3 и замещение в них апоА-1, игибирует периэтерификацию эссенциальных поли-ЖК из полярных Фл в неполярные поли-ЭХ, т.е. тормозит реакцию, которую катализирует лецитин-холестерин ацилтрансфераза (ЛХАТ) [69]. Ингибируя этерификацию холестерином эссенциальнььх поли-ЭХ, САА снижают переход поли-ЭХ из ЛПВП в ЛПНП-а, нарушает превращение ЛПНП-а в ЛПНП-б и поглощение последних клетками через апо В-100 рецепторы. При этом в острой фазе воспаления снижается содержание поли-ЖК во всех клетках, которые имеют апоВ-100 рецепторы. Одновременно, в острой фазе воспаления гепатоциты снижают синтез апоА-1, формирование ЛПВП и отток свободного ХС от клеток [37].

Функциональное предназначение БОФ. БОФ отражают активность воспалительного (атеросклеротического) поражения клеток ретикуло-эндотелиальной системы, характеризуют периоды обострения и ремиссии. Еще более достоверно БОФ отражают острый воспалительный процесс при инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии, что относится как к С-реактивному белку [57,75], так и к САА и апо(а)[33]. Исследование гуморальных факторов синдрома воспаления подтвердило, что непосредственной причиной тромбоза коронарных артерий является острое локальное воспаление [32].

СРБ, САА и апо(а) отражают при атеросклерозе активность воспаления, но не дают представления об атероматозном поражении интимы артерий, поскольку острое воспаление может развиться как в начальной стадии атеросклероза, так и при возникновении новых очагов воспаления при хроническом процессе [29]. Повышение в крови содержания БОФ - прогностически неблагоприятный фактор, предиктор, в частности, острой коронарной патологии. Мы полагаем, что БОФ непосредственно задействованы в формировании очага острого воспаления.

Мы полагаем, что БОФ ассоциируются с ЛПОНП и ЛПНП и инактивируют их лиганды, благодаря которым высокодифференцированные клетки рецепторно поглощают ЛПОНП и ЛПНП-б. В острой фазе воспаления сами БОФ становятся для ЛП "патофизиологичными" лигандами и переадресуют поток насыщенных и поли-ЖК от высокодифференцированных к клеткам рыхлой соединительной ткани [46]. Моноциты и нейтрофилы, которые выходят из кровотока и инфильтрируют ткани, мы полагаем, формируют на мембране "патофизиологичные" рецепторы для БОФ, скевенджер-рецепторы [38]. Используя эти рецепторы, вышедшие в ткань клетки поглощают н- и поли-ЖК [60], участвуя в "подавлении" очагов острого воспаления [54]. По сути, на уровне организма происходит мобилизация всех ресурсов для подавления воспаления и это, мы полагаем, проясняет облигатную роль изменения при воспалении транспорта ЖК. При этом в очагах острого воспаления в стенке коронарной артерии, в бляшке увеличивается содержание БОФ, в частности САА [55].