Общий патогенез и клеточная кинетика лейкозов

Схематическая цепь событий:

1. Воздействие мутагенного фактора на кроветворную клетку. Мутагенными факторами могут быть один, несколько или все перечисленные факторы риска.

2. Повышение мутабельности нормальных кроветворных клеток

2. В одной или нескольких из них появляется специфическая мутация, которая ведёт к опухолевой трансформации клетки - мутанта.

3. Клетка - мутант приобретает новые свойства, в частности способности к безграничной пролиферации, претерпевает новые мутации, постепенно увеличивает свою злокачественность (опухолевая прогрессия). Среди приобретённых новых свойств клетки - мутанта.

4. Созревание лейкозной клетки приостанавливается на той стадии, где произошла мутация, но сохраняется способность к пролиферации

5. Вследствие остановки созревания нормальных клеток не образуется. Вместо них в костном мозге накапливаются лейкозные клетки, которые замещают и вытесняют сохранившиеся нормальные клетки.

6. Возникает недостаточность образования нормальных клеток и в периферической крови развивается лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

7. Лейкозные клетки приобретают способность к метастазированию. Они проникают в другие органы и ткани, пролиферируют в них. Особенно выражена лейкозная пролиферация в тканях РЭС. Отсюда увеличение печени, селезёнки, лимфоузлов (т.е. гепато- и спленомегалия и лимфоаденопатия). Из особенностей патогенеза происходит общая симптоматика лейкозов.

Основные стадии патогенеза лейкозов

Стадия	Характеристика
Инициация	Лейкозогенный фактор (радиация, вирусы и др.) действует на кроветворные клетки II–III классов, вызывая их опухолевую трансформацию в результате мутационного превращения протоонкогенов в онкогены и инактивация антионкогенов
Промоция	Активация и гиперпролиферация лейкозных клеток при действии промотора с формированием клона лейкозных клеток, идентичных по фенотипу и генотипу (моноклоновая стадия)
Инфильтрация	«Расселение» лейкозных клеток в костном мозгу с угнетением нормального гемопоэза
Прогрессия	Формирование множества клонов лейкозных клеток, различающихся по фенотипу и генотипу (поликлоновая стадия), и естественный отбор наиболее автономных из них, что ведёт к «озлокачествлению» заболевания
Метастазирование	Образование очагов патологического кроветворения вне костного мозга за счёт способности лейкозных клеток к инвазии, интра- и экстравазии, миграции по сосудистой системе, имплантации и пролиферации в различных тканях и органах

 

Общая симптоматика лейкозов складывается из 5-и синдромов, которые могут быть различной степени выраженности.

1. Анемический - связан с тем, что клон лейкозных клеток вытесняет и подавляет эритроидный росток, следовательно, падает количество эритроцитов и гемоглобин в крови.

2.Геморрагический - связан с тем, что клон лейкозных клеток вытесняет и подавляет мегакариоцитарный росток, следовательно, падает количество тромбоцитов и появляется наклонность к кровотечениям.

3. Склонность к инфекциям (бактерии, вирусы, грибки) связана с подавлением гранулоцитарного или лимфоидного ростка, следовательно, выпадает специфическая (иммунитет) и неспецифическая (фагоцитоз) защита. Причём, инфекции могут быть одной из причин смерти таких больных.

4. Гиперпластический синдром - связан с метастазированием лейкозных клеток в другие органы, размножением и увеличением этого органа. Наиболее подвержены печень (гепатомегалия), селезёнка (спленомегалия), лимфоузлы (лимфоаденопатия), на втором месте кожа (кожные инфильтраты), мозговые оболочки (нейролейкоз), почки, миокард, лёгкие.

5. Интоксикация - лихорадка, потливость, слабость, похудание.

Патогенез основных клинических синдромов лейкозов

Синдром	Механизм развития
Анемический	Угнетение нормального эритропоэза Укорочение жизни эритроцитов вследствие качественного дефекта клеток, образующихся вне костного мозга в результате компенсаторной активации экстрамедуллярного эритропоэза Разрушение циркулирующих эритроцитов и их клеток-предшественниц антиэритроцитарными АТ
Геморрагический	Угнетение нормального мегакариоцитопоэза Тромбоцитопатия Разрушение циркулирующих тромбоцитов и их клеток-предшественниц антитромбоцитарными АТ Дефекты плазменного звена гемостаза
Инфекционный	Угнетение нормального грануломоноцито- и лимфопоэза Структурный и функциональный дефект клеток неспецифической резистентности (гранулоцитов, моноцитов, натуральных киллеров) Структурный и функциональный дефект клеток специфического иммунитета (лимфоцитов)
Интоксикационный	Отравление продуктами клеточного распада (нуклеопротеидами) в результате гибели нормальных и лейкозных клеток
Гиперпластический	Увеличение размеров органов вследствие формирования в них лейкемических пролифератов

 

Лейкозы традиционно делят на острые и хронические. В основе деления лейкозов на острые и хронические лежит степень зрелости клеток, составляющих субстрат опухоли.

Острый лейкоз: субстрат опухоли составляют бластные клетки. Острый лейкоз может быть:

а) лимфобластный ОЛЛ - субстрат опухоли составляют лимфобласты

б) миелобластный ОМЛ - субстрат опухоли составляют миелобласты

При ОЛ наблюдается полное (тотальное) S, неполное (субтотальное) замещение нормальной кроветворной ткани незрелыми бластными клетками. Тяжесть - за счёт отсутствия зрелых клеток крови, и как следствие, выпадают функции, которые и должны выполнять.

При хроническом лейкозе (ХЛ) - субстрат опухоли составляют созревающие и зрелые клетки. При ХЛ лейкозные клетки характеризуются меньшей степенью анаплазии. Их созревание приостанавливается на более поздних этапах развития и опухолевые клетки по степени зрелости всё - таки ближе к зрелым, нормальным клеткам. Отсюда их способность выполнять некоторые функции зрелых клеток, хотя и не в полной мере. Так, например, при ХМЛ нейтрофилы частично сохраняют функцию фагоцитоза, а при ОМЛ эту функцию нейтрофилы утрачивают полностью, т.к. нейтрофилов нет как таковых, а есть их ранние предшественники миелобласты.

Для ОЛ и ХЛ характерна опухолевая прогрессия. Это постоянное нарастание злокачественных свойств:

1. Углубление клеточного атипизма - лейкозная клетка приобретает все больше и больше морфологических, структурных различий со своим нормальным аналогом.

2. Все меньше и меньше становятся способности к дифференцированию и выполнению положенных функций.

3. Клетка всё более автономна, размножается, не признавая регулирующих воздействий организма.

Механизм опухолевой прогрессии - повторные многократные мутации в лейкозных клетках. Новые клоны клеток могут оказаться нечувствительны к лекарственным препаратам, и течение лейкоза становится более тяжелым и прогрессирует.

ХЛ может трансформироваться в ОЛ за счет появления более злокачественных клонов, которые обладают свойствами бластов (в соответствии с законом об опухолевой прогрессии). ОЛ никогда не может трансформироваться в ХЛ.

Существуют следующие варианты лейкозов:

1. Лейкемический лейкоз - наряду с увеличением общего числа лейкоцитов в крови появляется большое число патологических клеток.

2. Сублейкемический лейкоз - независимо от общего числа лейкоцитов содержание патологических клеток невелико и уступает числу нормальных клеток крови.

3. Алейкемический лейкоз - патологические клетки в крови отсутствуют.

4. Лейкопеническим называют лейкоз с низким числом лейкоцитов в крови независимо от их качества.

При алейкическом варианте лейкоза в крови отсутствуют патологические клетки. Все патологические клеточные формы сконцентрированы в к/м, они даже не поступают в периферическую кровь, следовательно диагноз должен основываться на исследовании к/м.

 

 

Вопрос 43. Особенности лейкозных клеток: их морфологическая, цитохимическая, цитогенетическая и иммунологическая характеристика.