Внутренние медуллярные собирательные трубки

Это конечный сегмент нефрона, где под регулирующим воздействием различных гормонов (например, АДГ, натрийуретического гормона) происходит регуляция состава и объема мочи (транспорт Na⁺ и мочевины под контролем АДГ). Реабсорбция натрия в этом сегменте осуществляется через апикальные катионные каналы, которые могут быть блокированы ANP. Апикальные водные каналы (аквапорин) обеспечивает проницаемость для воды этого сегмента. Последняя селективно регулируется антидиуретическим гормоном (V2 рецептор). Патология внутренних медуллярных трубок – нефрогенный несахарный диабет.

Поскольку организм человека содержит очень большое количество воды, регуляция водного обмена имеет чрезвычайно большое значение, а ее нарушение ведет к очень серьезным заболеваниям. Общее содержание воды в организме человека обеспечивается балансом ее поступления и выведения. В среднем человек с питьем, продуктами питания и в результате окисления углеводов и жиров получает примерно 2,5 л воды в сутки и столько же выводит с мочой, калом, за счет испарения, потоотделения, дыхания. Ответственным за регуляцию этого баланса является антидиуретический гормон (АДГ), который вырабатывается в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамической области головного мозга, связывается со специфическим белком нейрофизином и в составе нейросекреторных гранул по аксонам спускается через срединное возвышение в заднюю долю гипофиза, где и хранится, выделяясь по мере необходимости в кровоток. Максимальное количество этого гормона содержится в крови человека ранним утром, минимальное – в послеобеденное время.

АДГ в норме и патологии. Рецепторы антидиуретического гормона V₁ и V₂ находятся в почечных канальцах. Воздействуя на V₂-рецепторы, АДГ активирует цАМФ и протеинкиназу, что повышает гидроосмотический ток воды из просвета канальцев через клетки собирательных трубочек в интерстициальное пространство мозгового слоя почек, то есть обеспечивает ее реабсорбцию. V₁-рецепторы реагируют только на очень большое содержание АДГ в крови и через активацию простагландина Е2 и простациклина, обладающих противоположным антидиуретическим эффектам АДГ действием, уменьшают его активность, но вызывают резкое сужение сосудов, о чем надо помнить при использовании этого гормона в качестве лечебного средства.

Основным регулятором секреции АДГ являются осморецепторы, реагирующие на колебания эффективной осмолярности плазмы (осмотического давления). Повышение осмотического давления стимулирует осморецепторы сосудистого сплетения гипоталамуса, меняя объем осморецепторных клеток и электрическую активность нейронов, аксоны которых достигают супраоптических и паравентрикулярных ядер, секретирующих АДГ, возбуждая жажду. При адипсии (утрата чувства жажды) повышение уровня АДГ в крови не препятствует неконтролируемой потере жидкости и гипернатриемии. Порог осмотического давления, превышение которого стимулирует секрецию АДГ, составляет 280 мОсм/кг. Кроме того, секреция АДГ регулируется объемом крови, колебания которого изменяют растяжение волюморецепторов легочных вен, нервные импульсы от которых через блуждающие нервы и ретикулярную формацию головного мозга достаточно эффективно влияют на степень активности выделения АДГ ядрами гипоталамуса. Секреция АДГ повышается уже при падении внутрисосудистого объема на 10%, при этом снижается и осмотический порог секреции АДГ, а при возрастании внутрисосудистого объема осмотический порог секреции АДГ также повышается. В регуляции секреции АДГ принимают активное участие барорецепторы каротидного синуса и дуги аорты, реагируя на изменение кровяного давления. Так, острая кровопотеря резко повышает секрецию АДГ, что является одним из факторов, способствующих нормализации гемодинамических нарушений.

Стимулируют выработку АДГ ядрами гипоталамуса ацетилхолин, ангиотензин II, β-адренергические агонисты, никотин, барбитураты, наркотические вещества, а ингибируют – α-адренергические агонисты, этанол, сосудосуживающие средства, литий, демеклоциклин, винбластин, простагландин Е2, простациклин, предсердный натрийуретический пептид, антагонисты наркотиков.

Несахарный диабет – заболевание, характеризующееся нарушением водного обмена, основными признаками которого являются полиурия, жажда, полидипсия, гипернатриемия (симптомы – слабость, сонливость, спутанность сознания, угнетение дыхания, судороги), гиперосмолярность плазмы, гипоосмолярность мочи, потеря массы тела, отсутствие потливости, уменьшение слюноотделения, головные боли, эмоциональная неуравновешенность. В тяжелых случаях объем выделяемой за сутки мочи может достигать 40 л, при этом цвет мочи почти не отличается от воды.

Типы несахарного диабета. Выделяют три разновидности несахарного диабета, в основе которых лежат разные патогенетические механизмы, что, естественно, влечет за собой необходимость использования различных лечебных подходов при ведении больных в медицинских учреждениях.

Несахарный диабет, обусловленный снижением или прекращением секреции АДГ, называется центральным, или нейрогенным. Наиболее частой причиной его возникновения являются патологические процессы в головном мозге, напрямую поражающие гипоталамическую область или нарушающие целостность гипоталамо-гипофизарного тракта. Это могут быть опухоли гипоталамуса, гипофиза (при условии их супраселлярного роста) и парагипофизарной области (чаще краниофарингиомы), хирургические операции на этих областях головного мозга, инфекции (менингоэнцефалит, энцефалит), синдром «пустого турецкого седла».

Причиной несахарного диабета центрального типа могут быть сосудистые изменения в головном мозге (аневризмы) или некроз гипофиза и его воронки вследствие обильного кровотечения во время родов (синдром Шихана). Иногда причиной такого типа несахарного диабета могут быть аутоиммунные факторы (наличие антител к нейронам гипоталамуса, реже – к АДГ) или генетические дефекты, существование которых подтверждается наличием семейных форм этого заболевания, а также синдрома Вольфрама – сочетания сахарного и несахарного диабетов, глухоты и атрофии зрительного нерва. Несахарный диабет, вызванный снижением или отсутствием чувствительности почечных канальцев к нормальному по качеству и количеству АДГ, называется «нефрогенным».

Нефрогенный несахарный диабет (ННД) – это синдром гипотонической полиурии, обусловленный резистентностью канальцев к антидиуретическому действию АДГ, что приводит к выделению больших количеств разведенной мочи. Полиурия возникает, когда чувствительность к АДГ снижается настолько, что физиологические концентрации АДГ не могут обеспечить концентрирование мочи. Лечение препаратами АДГ не повышает осмоляльность и не уменьшает объем мочи. Он может носить наследственный характер (врожденный): описано около 60 мутаций V₂-рецепторного гена, вследствие чего V₂-рецептор не способен реагировать выработкой цАМФ на воздействие даже высокого уровня АДГ крови; существует также генетически обусловленное отсутствие чувствительности к АДГ апикальных мембран водных каналов собирательных трубочек почек. Регуляция осмолярности внеклеточной жидкости и концентрации натрия тесно связаны, поскольку во внеклеточной среде натрий преобладает. Концентрация его в плазме в норме колеблется в узких рамках от 140 до 145 мэкв/л, составляя в среднем около 142 мэкв/л. Осмолярность в среднем составляет 300 мОсм/л (скорригированное значение с учетом межионных взаимодействий - 282 мОсм/л), редко меняясь более чем на 2-3%. Изменения осмолярности должны жестко контролироваться, поскольку они определяют распределение жидкости между внутри внеклеточными средами.

В норме ионами Na⁺ и связанными с ними анионами (в основном бикарбонатами и хлоридами) представлено около 94% общей осмолярности внеклеточной жидкости, глюкозой и мочевиной — около 3-5%. Однако поскольку мочевина легко проникает внутрь большинства клеток, ее влияние на результирующее осмотическое давление в норме незначительно, поэтому натрий и связанные с ним анионы, находящиеся вне клеток, являются главными факторами, определяющими перемещение жидкости через мембрану. Следовательно, одновременно с регуляцией осмолярности, будем рассматривать и регуляцию содержания ионов Na⁺.

Несмотря на множество механизмов регуляции выделения натрия и воды почками, в основном два из них определяют осмолярность внеклеточной жидкости и концентрацию ионов Na⁺: (1) система осморецепторы-АДГ; (2) механизм жажды (рис.16).

Рисунок 16 – Регуляция осмолярности

Выходной отдел дистального канальца и собирательная трубочка. На выходе из дистального канальца и в собирательной трубочке осмолярность жидкости зависит от уровня АДГ. При высоком содержании АДГ стенка данного сегмента высокопроницаема для воды, поэтому здесь она реабсорбируется в большом количестве. Однако для мочевины этот отдел слабопроницаем. Поскольку вода покидает жидкость внутри просвета канальцев, это позволяет доставлять мочевину в большом количестве в протоки внутренней части мозгового слоя, откуда она либо реабсорбируется, либо попадает во вторичную мочу. При отсутствии АДГ количество реабсорбируемой воды уменьшается, а осмолярность мочи вследствие непрерывной реабсорбции ионов становится еще более низкой.

Собирательные протоки внутренней части мозгового слоя. Концентрация жидкости в просвете этого сегмента определяется: (1) уровнем АДГ; (2) уровнем осмолярности паренхимы мозгового слоя, установленного противоточным механизмом. В присутствии большого количества АДГ протоки высокопроницаемы для воды, и вода перемещается в паренхиму до тех пор, пока не установится осмотическое равновесие между межклеточной жидкостью мозгового слоя и мочой, составляя около 1200-1400 мОсм/л. Таким образом, при высоком содержании АДГ образуется небольшой объем высококонцентрированной мочи. Поскольку реабсорбция воды увеличивает концентрацию мочевины в жидкости внутри просвета канальцев, а в структуре мембран протоков имеются особые переносчики мочевины, которые существенно облегчают диффузию, большая часть сконцентрированной мочевины путем диффузии выходит из просвета протоков в мозговой слой. Поглощение мочевины мозговым слоем почки способствует созданию здесь высокой осмоляльности и способности почек концентрировать мочу.

Врожденный нефрогенный несахарный диабет типаI наследуется Х-сцепленно, поэтому пенетрантность дефектного гена у мальчиков полная, у девочек – нет. При этом заболевании нарушается функция рецепторов АДГ типа V2R (эти рецепторы локализованы в собирательных трубочках, а рецепторы типа V1R в сосудах). Ген, ответственный за болезнь, идентифицирован в сегменте Хq28 – в том же локусе, где расположен ген рецептора АДГ типа V2R. Этиологическую роль этого гена подтверждают его мутации, выявленные у больных с врожденным ННД типа I. Реже встречается нефрогенный несахарный диабет типа II, наследуемый аутосомно-рецессивно. При этом обнаруживают мутации гена, кодирующего аквоприн-2-белок водных каналов собирательных клубочек. Симптомы ННД – полиурия, обезвоживание, гипотоничная моча и гипернатриемия. Уровень АДГ в сыворотке увеличен соответственно повышенной осмоляльности плазмы, но чувствительность почек к АДГ снижена.

Заболевание проявляется в грудном возрасте. Из-за повторных эпизодов гипернатриемии могут возникнуть эпилептические припадки или задержка психического развития. У детей по старше, несмотря на полиурию и полидипсию, состояние сохраняется стабильным, так как они способны самостоятельно регулировать прием жидкости. СКФ не снижена: при экскреторной урографии выявляют расширение мочеточников и мочевого пузыря из-за постоянного переполнения мочой. У девочек-гетерозигот по мутантному гену врожденного ННД типа I – только немного снижается концентрационная способность почек, но при аномальной инактивации второй Х-хромосомы имеются все проявления заболевания.

• Осложнения: задержка развития, трудности в обучении, возможность ренального кортикального некроза во время эпизодов тяжелой дегидратации.

• Поздние осложнения: гидронефроз и расширение нижних мочевых путей вследствие образования больших объемов мочи, особенно в сочетании со сдерживанием мочеиспускания

Врожденный ННД типа II наследуется аутосомно-рецессивно и с одинаковой частотой встречается у мальчиков и девочек.

Диагностика:

Ø БАК (Na, Cl, осмоляльность плазмы (>310 мОсм/кг)

Ø Гематологические показатели: повышенный Ht, как следствие внутрисосудистой нехватки воды

Ø Объем мочи, одновременное определение осмоляльности мочи и плазмы: высокоразведенная моча не соответствует выраженности плазмы (это предполагает наличие НД без уточнения центрального или нефрогенного характера)

Ø При полном и не леченном ННД осмоляльность мочи обычно находится в пределах 50-100мОсм/кг.

Ø УЗИ мочевого пузыря

Ø Тест с десмопрессином. Его введение не вызывает повышения удельного веса и уменьшения объема мочи в отличие от гипофизарной формы заболевания.

Ø Диф диагноз проводится в отношении центрального НД (чувствительного к вазопрессину), первичной полидипсии и полиурии, вторичной по отношению к уропатии

Ø Общий и семейный анамнез (особенно в отношении материи)