Желудочно-кишечные нарушения

Желудочно-кишечные нарушения - это самые частые побочные эффекты почти всех антиретровирусных препаратов - нуклеозидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и, особенно, ингибиторов протеазы. Особенно часты они в начале лечения. Типичные жалобы - неприятные ощущения в животе, потеря аппетита, диарея, тошнота и рвота. Возможны также изжога, боль в животе, метеоризм и запор. Тошнота часто возникает при лечении схемами, содержащими зидовудин, диарея - при лечении зидовудином, диданозином и всеми ИП (особенно нелфинавиром), а также саквинавиром и лопинавиром/ритонавиром, атазанавиром и ритонавиром. Изредка в начале лечения зидовудином возникает сильная боль в животе, тошнота и рвота, из-за которых препарат приходится отменять.

Эти нарушения не только мешают нормальному образу жизни, но и чреваты обезвоживанием, нарушениями питания и похуданием, а также низкой концентрацией препаратов в крови и как следствие - риском развития лекарственной устойчивости.

В большинстве случаев жалобы появляются в первые дни лечения. Пациенту объясняют, что лечение нужно продолжить, и что эти побочные эффекты обычно через 4-6 недель проходят. Если желудочно-кишечные нарушения впервые возникли после длительного лечения, следует искать другую причину.

Тошнота и рвота

Если прием препарата натощак вызывает тошноту и рвоту, в большинстве случаев можно перейти на прием препарата с пищей. Если препарат следует принимать только натощак (например, диданозин, индинавир, рифампицин), уменьшить тошноту можно, съев немного нежирного соленого крекера. Могут помочь также ромашковый, мятный или имбирный чай, сладости, а также частый прием пищи понемногу. Жирную пищу и молочные продукты в рацион включают с осторожностью. От кофе, сигарет, алкоголя, аспирина и острой пищи лучше отказаться.

Если требуется симптоматическое лечение, эффективен метоклопрамид; также можно назначить дименгидринат, циметидин, ранитидин или ондансетрон. Принимать противорвотные средства следует, не дожидаясь появления тошноты, а регулярно - лучше за 30-45 минут до приема антиретровирусных препаратов. При регулярном приеме противорвотных следует обращать внимание на побочные эффекты, в частности, дискинезию. Обычно через несколько недель дозу препарата можно постепенно снизить. Если тошнота сохраняется более 2 месяцев, следует подумать о замене схемы терапии, так как в противном случае пациент скорее всего перестанет соблюдать назначения.

С 2004 года для профилактики и лечения тошноты и рвоты, вызванных противоопухолевой химиотерапией, применяется апрепитант (Эменд®)

- противорвотное средство, которое является антагонистом рецептора нейрокинина 1 (NK1). В настоящее время данных о применении этого препарата при тошноте, вызванной антиретровирусными средствами, пока нет. Однако из-за риска лекарственных взаимодействий со многими антиретровирусными препаратами (посредством системы 3A4 цитохрома P450) назначать апрепитант не рекомендуется.

Диарея

При сильной диарее в первую очередь необходимо лечить обезвоживание и восполнять потери электролитов. Исключают другие причины диареи, такие как инфекции и непереносимость лактозы. Следует исключить из рациона трудноперевариваемые продукты, в частности жирную и сладкую пищу, и отдавать предпочтение легкоусвояемым (например, картофелю, рису, макаронным изделиям). Можно воспользоваться домашними средствами для лечения диареи.

Главное место в симптоматическом лечении занимает лоперамид - средство, подавляющее перистальтику кишечника. Начинают с 2-4 мг, затем переходят на 2 мг, максимальная суточная доза 16 мг. Если лоперамид не помогает, назначают настойку опия (начинают с 5 капель и постепенно повышают дозу; максимальная доза - 15-20 капель), при этом следует помнить о риске кишечной непроходимости, особенно при передозировке. В некоторых случаях требуется сочетание нескольких антидиарейных препаратов. Пектин Яблоки (сырые очищенные), бананы (пюре), морковь (пюре, вареная, суп), порошок из плодов рожкового дерева (добавляется в овсяную и рисовую каши). Пектин относится к пищевым волокнам, которые не перевариваются, но связывают воду и токсины и уменьшают диарею. Каши Овсяная, рисовая. Танины Черный и зеленый чай, сушеная черника (чай, порошок), черный шоколад.

Побочные эффекты антиретровирусной терапии (продолжение...)

При обезвоживании и потере электролитов разрешаются соленый крекер, травяные чаи, минеральная вода, напитки для спортсменов, растворы электролитов. Регидратирующий раствор для приема внутрь легко приготовить из сока 5 апельсинов, 800 мл кипяченой воды или чая (охлажденных до комнатной температуры), одной чайной ложки йодированной соли и двух чайных ложек сахара.

При диарее, вызванной приемом ИП, хороший эффект при малых затратах дают овсяные отруби в таблетках. Их принимают вместе с антиретровирусными препаратами (суточная доза 1500 мг). При диарее, вызванной приемом ИП, эффективна также панкрелипаза, синтетический фермент поджелудочной железы.

При диарее, вызванной нелфинавиром, помогают препараты кальция - карбонат кальция в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Однако кальций связывается со многими другими веществами, поэтому его следует принимать отдельно от антиретровирусных средств, с интервалом 2 часа.

Согласно предварительному бразильскому исследованию препараты глутамина и аланил-глутамина при приеме внутрь облегчают диарею и повышают уровни антиретровирусных препаратов в крови. В исследовании больные ежедневно получали 30 г глутамина и 15 г глицина, либо 4 г аланил-глутамина и 42 г глицина, либо 44 г аланил-глутамина. Наилучшие результаты получены в группе с наибольшей дозой аланил-глутамина. В предыдущем исследовании была показана эффективность L-глутамина в стартовой дозе 10 г/сут с повышением до максимальной дозы 30 г/сут.

При инфекционной диарее, а также для профилактики диареи, вызванной лечением антибиотиками, используются пробиотики Saccharomyces boulardii и Lactobacillus acidophilus. Иногда эти препараты помогают ослабить диарею, вызванную приемом других лекарственных средств. В качестве альтернативы можно применять семя подорожника, но его нельзя принимать вместе с лоперамидом и настойкой опия, а также с антиретровирусными препаратами.

Тенофовир

Тенофовир был одобрен к применению в 2001 г. и как и другие нуклеотидные аналоги, адефовир и цидофовир, нефротоксичен. Исследования на животных выявили дозозависимую нефротоксичность, однако хотя у людей описано несколько случаев повреждения почек, в крупных клинических испытаниях тенофовира тяжелой нефротоксичности не обнаружено. Описаны случаи острой почечной недостаточности, проксимальной тубулопатии с синдромом Фанкони и нефрогенного несахарного диабета. В двух исследованиях показано, что при лечении тенофовиром происходит умеренное снижение клиренса креатинина, в отличие от больных, которые тенофовира никогда не получали.

Повреждение проксимальных канальцев проявляется проксимальноканальцевым ацидозом, нормогликемической глюкозурией, гипофосфатемией, гипоурикемией, гипокалиемией, генерализованной аминоацидурией и протеинурией. Нефротоксичность развивается через несколько месяцев лечения, изредка в его начале. Факторы риска - относительно высокие дозы тенофовира, исходное нарушение функции почек, низкий вес тела, прием других нефротоксичных препаратов или лопинавира/ритонавира. Ингибиторы протеазы могут нарушать транспорт аминокислот в почках, в результате чего в клетках проксимальных канальцев будет накапливаться тенофовир. Вследствие этого может развиться тубулопатия по типу синдрома Фанкони, а диданозин будет накапливаться в организме. Кроме того дополнительным фактором риска может быть предшествующее лечение нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Однако нефротоксичность возможна даже без каких-либо предрасполагающих к ней факторов.

В случае нарушения функции почек, особенно у больных с низкой массой тела или получающих лопинавир, от тенофовира по возможности следует отказаться, или увеличить интервал между дозами. Изготовитель препарата рекомендует больным с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин принимать препарат с интервалом 48 ч, с клиренсом креатинина 10-29 мл/мин - 2 раза в неделю. Нормальный уровень креатинина может ввести в заблуждение, особенно у больных с низкой массой тела, поэтому у всех больных перед началом лечения тенофовиром следует определить клиренс креатинина. Исследования функции почек (в том числе определение уровней креатинина, мочевины в крови, клиренса креатинина, уровня белка в моче, уровня глюкозы, фосфата в крови и моче) следует проводить раз в две недели.

Тенофовир не рекомендуется больным с почечной недостаточностью. Его не следует назначать вместе с другими нефротоксичными препаратами (аминогликозидами, амфотерицином B, фоскарнетом, ганцик-ловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром, интерлейкином-2), а также после недавнего лечения этими препаратами. Обычно нарушения функции почек после отмены тенофовира проходят.

Гепатотоксичность

На фоне ВААРТ часто повышается активность печеночных ферментов; тяжелая гепатотоксичность развивается у 6% больных. Частота этих побочных эффектов зависит от используемых препаратов, а также сопутствующих заболеваний печени. Тяжесть гепатотоксичности колеблется от умеренного и полностью обратимого повышения активности печеночных ферментов до быстропрогрессирующей и иногда смертельной печеночной недостаточности, к счастью редкой. Тяжелая гепатотоксичность и печеночная недостаточность отмечены при лечении невирапином и ритонавиром. Описаны также случаи печеночной недостаточности при лечении индинавиром, атазанавиром, эфавирензом, нелфинавиром и различными аналогами нуклеозидов. Пациентам с заболеваниями печени можно назначать эти препараты только при условии тщательного наблюдения.

Побочные эффекты антиретровирусной терапии (продолжение...)

Разные классы препаратов вызывают гепатотоксические реакции в разные сроки: НИОТ вызывают жировую дистрофию печени (предположительно вследствие митохондриальной токсичности) обычно через 6 и более месяцев от начала терапии. ННИОТ часто вызывают реакции гиперчувствительности в первые 12 недель лечения. В одном исследовании тяжелая гепатотоксичность отмечена у 15,6% пациентов, принимавших невирапин, и у 8% пациентов, принимавших эфавиренз. Наибольший риск отмечен у принимавших невирапин или эфавиренз в сочетании с ИП на фоне гепатита B или гепатита C. Основным предрасполагающим фактором могут быть высокие концентрации ИП из-за сниженного метаболизма препарата. ИП могут вызвать гепатотоксические реакции на любых сроках лечения, и опять же риск выше на фоне вирусного гепатита. Одно из возможных объяснений этому - синдром восстановления иммунной системы - усиление цитолитической активности против вирусов гепатита на фоне ВААРТ. Среди ИП токсический гепатит чаще вызывает ритонавир, в то же время усиленные ритонавиром ингибиторы протеазы риск гепатотоксичности не повышают.

Невирапин

При лечении невирапином гепатотоксичность проявляется чаще, чем при лечении всеми другими антиретровирусными препаратами. Встречаются как бессимптомные нарушения функции печени, так и клинически выраженные, в том числе быстро прогрессирующая печеночная недостаточность с летальным исходом. Тяжелая и смертельная гепатотоксичность описана после постконтактной профилактики, но после однократного приема невирапина таких случаев не было. Риск гепатотоксичности невирапина выше у женщин и у больных с высоким числом лимфоцитов CD4. У женщин риск клинически выраженной гепатотоксичности более чем в трое выше, чем у мужчин, а у женщин с числом лимфоцитов CD4 > 250 мкл-1 этот риск в 12 раз выше, чем у женщин с числом лимфоцитов CD4 < 250 мкл-1 (11% против 0,9%). У мужчин с числом лимфоцитов CD4 > 400 мкл-1 риск клинически выраженной гепатотоксичности в 5 раз выше, чем у мужчин с числом лимфоцитов CD4 < 400 мкл-1 (6,3% против 1,2%). В настоящее время в инструкции к Вирамуну указано, что у женщин с числом лимфоцитов CD4 больше 250 мкл-1 начинать лечение невирапином не рекомендуется, за исключением случаев, когда польза такого лечения несомненно перевешивает связанный с ним риск (http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/nevirapine.htm).

Гепатотоксичность обычно развивается в начале лечения (в первые 18 недель). Если активность печеночных ферментов в ходе лечения превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, невирапин следует отменить немедленно; если активность печеночных ферментов возвращается к исходной и у больного нет симптомов гепатита, сыпи, общих симптомов или других признаков нарушения функции печени, в индивидуальном порядке невирапин осторожно можно возобновить. Однако это можно делать только при условии тщательного наблюдения. Если нарушения функции печени повторяются, невирапин отменяют насовсем. Если развивается клинически выраженный гепатит (отсутствие аппетита, тошнота, желтуха и др.), невирапин следует отменить сразу и больше лечение им не возобновлять.

Атазанавир и индинавир

Атазанавир и индинавир ингибируют печеночный фермент глюкуронилтрансферазу и повышают уровень билирубина почти у 47% пациентов. Обычно гипербилирубинемия протекает бессимптомно и клинически напоминает синдром Жильбера. Прекращают лечение из-за этого побочного эффекта менее 2% пациентов. После отмены препарата уровни билирубина возвращаются к норме. Если уровень билирубина повышен умеренно (превышает верхнюю границу нормы менее, чем в 3 раза) и активность печеночных ферментов печени нормальная, менять лечение не требуется. Если уровень билирубина устойчиво и значительно повышен, лечение следует прекратить: отдаленные последствия гипербилирубинемии неизвестны.

Помимо серологических исследований на вирусные гепатиты перед началом ВААРТ следует провести УЗИ брюшной полости для выявления структурных изменений в печени, в частности неалкогольного стеатогепатита и цирроза. Начиная лечение невирапином и ИП следует определять биохимические показатели функции печени раз в две недели, а у больных с исходными заболеваниями печени даже чаще. При лечении остальными препаратами эти исследования достаточно проводить 1 раз в месяц. При умеренном повышении активности ферментов печени (не более чем в 3,5 раза выше верхней границы нормы) и отсутствии каких-либо клинических проявлений гепатотоксичности, лечение продолжают под пристальным наблюдением. Если активность ферментов превышает верхнюю границу нормы более чем в 3,5 раза, проводят дополнительное обследование, включая УЗИ брюшной полости. Если имеются сопутствующие гепатит B или C, решают вопрос об их лечении. При других заболеваниях печени может потребоваться определение уровней препаратов в крови. В некоторых случаях лечение можно продолжить (за исключением невирапина).

Если активность печеночных ферментов повышается через 6 и более месяцев лечения, необходимо провести тщательное обследование, включая серологические исследования на вирусные гепатиты, цитомегаловирус и вирус Эпштейна-Барр, а также УЗИ брюшной полости. Следует исключить лактацидоз, реакции гиперчувствительности на абакавир и действие других гепатотоксичных препаратов. Нужно определить газы артериальной крови (включая pH, BE, уровни бикарбоната и лактата) и тщательно выяснить, какие препараты принимал больной. При биопсии обнаруживается крупно- и мелкокапельная жировая дистрофия печени и повреждение митохондрий, что позволяет отличить гепатотоксическое действие НИОТ от других причин поражения печени.

Гепатит C по возможности следует лечить до начала ВААРТ, чтобы снизить риск тяжелой гепатотоксичности. При сопутствующем гепатите B схема ВААРТ должна включать ламивудин или тенофовир. У больных с исходными нарушениями функции печени нужно следить за сывороточными концентрациями препаратов, особенно ИП. Если концентрация окажется высокой, дозы можно скорректировать и тем самым избежать преждевременной отмены лечения. Однако поражение печени при лечении невирапином от концентрации этого препарата не зависит.

Наконец, нельзя упускать из виду лекарственные взаимодействия с другими препаратами, которые принимает больной, и вызванную ими гепатотоксичность (например, ингибиторами АПФ).

Побочные эффекты антиретровирусной терапии (продолжение...)

Изменения в анализе крови

Анемия

Некоторые антиретровирусные препараты (в первую очередь зидовудин) угнетают кроветворение, особенно эритропоэз, и вызывают анемию. Обычно эти побочные эффекты развиваются у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции и предшествующим угнетением кроветворения на фоне химиотерапии или препаратов, оказывающих токсическое действие на костный мозг, к которым относятся в частности триметоприм/сульфаметоксазол, пириметамин, амфотерицин B, рибавирин, интерферон, другие антиретровирусные препараты.

Анемия развивается у 5-10% пациентов, принимающих зидовудин, обычно в первые 3 мес лечения, но иногда возникает и после нескольких лет приема препарата. При тяжелой анемии зидовудин отменяют, в редких случаях требуется переливание крови. При лечении зидовудином всегда (даже в отсутствие анемии) повышается средний эритроцитарный объем. Поэтому этот показатель служит надежным критерием соблюдаемости назначений. У больных с анемией в некоторых случаях имеет смысл заменить Комбивир® на Ретровир® и Эпивир®, так как доза зидовудина в Ретровире® меньше, чем в Комбивире® (250 и 300 мг соответственно). У больных с поздней стадией ВИЧ-инфекции и множественной лекарственной устойчивостью, из-за которой возможности замены препаратов на менее токсичные ограничены, препаратом выбора служит эритропоэтин, однако на длительный срок его назначать не рекомендуется в связи с высокой стоимостью.

Лейкопения

ВИЧ-инфекция сама по себе может быть причиной панцитопении. Поэтому очень низкое число лимфоцитов CD4 иногда бывает следствием тяжелой лейкопении. В этом случае относительная доля лимфоцитов CD4 и соотношение CD4/CD8 остаются нормальными.

Из-за вызванной антиретровирусными препаратами нейтропении может оказаться, что несмотря на подавление вируса число лимфоцитов CD4 сначала повышается, но потом остается низким. В таких случаях препараты следует заменить на менее токсичные для кроветворения, такие как ставудин, ламивудин, большинство ИП и любые ННИОТ. От зидовудина следует отказаться. Лейкопения возможна и при лечении индинавиром, абакавиром или тенофовиром.

Negredo (2004) показал, что у больных с хорошим подавлением вирусной нагрузки при лечении тенофовиром и диданозином число лимфоцитов CD4 повышается примерно до 6 мес, а затем постепенно снова снижается. Это особенно заметно у больных, которые получают диданозин в суточной дозе 400 мг, но встречается и у больных, которые получают меньшую дозу препарата (250 мг/сут). Вероятно это связано с взаимным усилением миелотоксичности обоих препаратов и ростом их токсичности для митохондрий, что отрицательно сказывается на T-лимфоцитах.

Тромбоцитопения

Аллергические реакции

У больных, получающих антиретровирусную терапию, аллергические реакции возникают часто. Их вызывают все ННИОТ, а также нуклеозидные аналоги, абакавир и ингибитор протеазы ампренавир. Поскольку абакавир относится к сульфаниламидам, больным с аллергией к сульфаниламидам его следует назначать с осторожностью.

ННИОТ

У 15-20% больных невирапин и делавирдин вызывают легкую сыпь, 5-10% из них прекращают лечение. Эфавиренз вызывает сыпь реже, прекращают лечение им только 2% больных.

ННИОТ вызывают обратимую системную аллергическую реакцию, для которой характерны красная пятнисто-папулезная сливная зудящая сыпь, преимущественно на туловище и руках. Иногда появлению сыпи предшествует лихорадка. В дальнейшем появляются миалгия (иногда тяжелая), слабость и язвы на слизистых. Обычно аллергия проявляется на второй-третьей неделе лечения. Женщины болеют чаще и тяжелее. Если симптомы появляются после восьмой недели лечения, их причиной скорее всего служат другие препараты. Тяжелые реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермолиз (синдром Лайелла) и безжелтушный гепатит, встречаются редко.

При поражении слизистых оболочек, появлении пузырей, отслойке эпидермиса, нарушении функции печени (повышение активности печеночных аминотрансфераз более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) или повышении температуры тела более 39°C, препарат нужно сразу отменить.

У больных с сыпью, предположительно вызванной невирапином, следует исключать сопутствующую гепатотоксичность и печеночную недостаточность, для чего нужно определить биохимические показатели функции печени. Если сыпь сочетается с повышением активности АсАТ или АлАТ, невирапин отменяют и в дальнейшем лечением им не возобновляют.

Примерно в половине случаев аллергия на ННИОТ проходит несмотря на продолжение лечения. Могут помочь антигистаминные средства. Профилактическое назначение глюкокортикоидов или антигистаминных с целью профилактики аллергии на невирапин бесполезно; наоборот, в некоторых исследованиях сыпь при этом возникала даже чаще. Если препарат вызвал тяжелую аллергическую реакцию, его отменяют и в дальнейшем не назначают.