Острыйэнцефалит, вызванный вирусомобычногогерпесатипа 1

ч^Эстрый энцефалит, вызванный вирусом обычного герпеса тина 1 (ВОГ-1), является одной из клинических форм течения острой или хрониче-сой герпетической инфекции. Представляет собой тяжелое спорадическое заболевание, протекающее с общемозговыми и очаговыми признаками пора­жения нервной системы и часто заканчивающееся летально.(У большинства выживших больных наблюдаются стойкие остаточные йвления. Тяжесть течения энцефалита обусловлена некротическим характером процесса с фор­мированием очагов распада мозгового вещества и последующим кистообразо-ванием, особенно в височных долях мозга. В отдельных случаях после острого начала процесс может принять подострое течение.

При изучении заболеваний, вызываемых вирусом обычного герпеса типа 1 и 2, был установлен значительный полиморфизм клинических проявлений и описаны различные синдромы:

ВОГ-1

Острый герпетический гингивостоматит Herpeslabialisetnasalis

Кожные поражения (герпетический дерматит, герпетическая экзема, травмати­ческий герпес) Поражение глаз (конъюнктивит, кератоконъюнктивит, кератит, иридоциклит)

Энцефалит

Гепатит

Генерализованная герпетическая инфекция

ВОГ-2

Herpesgenitalis

Герпетическая диссеминированная инфекция новорожденных

Энцефалит

Распространение различных форм герпетической инфекции, в том числе энцефалита, наблюдается по всему миру без какой-либо избирательности.

Этиология. Вирус обычного герпеса относится к семейству Herpesviridae, подсемейству Alphaherpesvirinae. ВОГ — крупные вирусы, содержащие двух-спиральную ДНК. Величина вирусных частиц — 100—150 нм. Вирион состо­ит из наружной липопротеидной оболочки, капсида и нуклеопротеидной сердцевины. Вирусы хорошо сохраняются при замораживании в высушенном состоянии, в 50% растворе глицерина при 4 °С. К действию высокой темпера­туры вирусы чувствительны и погибают при 50 °С в течение 30 мин. Они инактивируются также фенолом, формальдегидом, эфиром, спиртом, хлоро­формом. К ВОГ чувствительны многие лабораторные животные: кролики, морские свинки, мыши, хомячки, крысы. Вирус размножается также в хори-он-аллантоисной оболочке куриных эмбрионов и в культурах тканей (челове­ческой почки, амниона, почки кролика и др.). Различают два антигенных типа — 1 и 2. В связи с наличием у них общих антигенов при серологическом исследовании возможны перекрестные реакции, но гомологичные антитела всегда присутствуют в более высоком титре, чем гетерологичные. ВОГ-1 и 2 об­ладают тропизмом к тканям эктодермального происхождения (кожа, слизи­стые оболочки, нервная система), однако различаются путями распростране­ния. ВОГ-1 распространяется главным образом респираторным путем и пора­жает слизистую ротовой полости, носа, глаз. ВОГ-2 распространяется венерическим путем, поражая слизистую оболочку половых органов.

Эпидемиология. Единственным резервуаром и источником ВОГ-1 явля­ется человек. Вирус широко циркулирует, выделяясь во внешнюю среду со слюной и фекалиями и распространяясь респираторным или контактным путем. Первичная встреча с вирусом происходит в раннем возрасте — начиная с 4 — 5 мес, когда исчезают материнские антитела. По данным G. Buddinghи соавт. (1953), частота выделения ВОГ-1 из носоглотки у детей в возрасте от 7 мес до 2 лет составила 21%, от 3 лет до 14 лет — 9%, от 15 лет и старше — 2,7%. Обратные соотношения выявляются при определении в крови антител к ВОГ-1. В первые 3 мес жизни у 40% детей обнаруживаются плацентарные антитела, в последующем они исчезают. В возрасте от 7 мес до 4 лет антитела находят у 10%, у более старших детей и взрослых эта цифра достигает 60 — 90%. Однако, несмотря на выработку специфических антител, вирус не покидает организма, сохраняясь в ганглиях чувствительных нервов, в частно­сти тройничного нерва, и вызывая латентную или хроническую инфекцию с периодическими обострениями. У большинства людей инфицирование ВОГ-1 не сопровождается появлением каких-либо клинических симптомов. Так, Т. Scott(1954) наблюдал 5000 детей моложе 5 лет и лишь у 38 (0,8 %) обнаружил явления гингивостоматита — одного из наиболее частых синдро­мов, развивающихся при первичной герпетической инфекции. Вместе с тем у 60% детей за период наблюдения выработались антитела, т. е. они перенесли бессимптомную инфекцию.

Большое количество случаев бессимптомного инфицирования приводит к тому, что заболевания клинически выраженными формами, в том числеи энцефалитами, носят спорадический характер, тем не менее иногда удается проследить передачу инфекции внутри семьи. Так, из 23 случаев энцефалита ВОГ-1, вызванного у детей, которые были госпитализированы в клиническое отделение НИИ полиомиелита и вирусных энцефалитов АМН СССР, в 3 слу­чаях заболевания совпали с обострением хронической инфекции в виде Herpeslabialisу одного из членов семьи.

В связи с трудностями, которые возникают при постановке этиологиче­ского диагноза, судить об истинной частоте энцефалита, вызванного ВОГ-1, достаточно сложно. Ни у кого не вызывает сомнения лишь тот факт, что ВОГ-1 является наиболее частой причиной тяжелых случаев острых энцефа­литов, возникающих спорадически. Большинство авторов считают, что он составляет 6 — 10% от общего числа острых энцефалитов вирусной этиологии. По данным Департамента здоровья США, из 1429 случаев острых энцефали­тов, зарегистрированных в США в 1978 г., этиологическая роль ВОГ-1 была установлена в 77 (5 %).

По данным клинического отделения НИИ полиомиелита и вирусных энцефалитов АМН СССР, энцефалит ВОГ-1 был диагностирован у 23 боль­ных из 216 с другими формами энцефалитов, т. е. в 10 %.

Эти энцефалиты не имеют четко выраженной сезонности. Не отмечается также превалирования какого-либо пола. Заболевание может возникнуть в любом возрасте, без какой-либо избирательности, по мнению одних авторов [RawlsW., 1973], и с преобладанием лиц старше 15 лет, по мнению других [MillerJ. etal., 1972].

Однако если анализировать возрастное распределение в группе ббль-ных до 15 лет за 1975—1982 гг., то создается впечатление о четком преобладании самых младших возрастов.

О преобладании среди больных детей младших возрастов свидетель­ствуют данные L. Olsonи соавт. (1967). Из 11 наблюдавшихся ими больных 6 были младше 1 года и 5 — в возрасте от 1 до 5 лет. Существует также точка зрения, что характерно двухфазное распределение больных по возрасту — от 6 мес до 9 лет и старше 40 лет.

Патогенез. Энцефалит может возникнуть как при первичной встрече с вирусом, так и при обострении хронической инфекции. При первичном инфицировании входными воротами являются прежде всего полости рта и носа.

При хронической инфекции вирус сохраняется в ганглиях чувстви­тельных нервов, откуда и поступает в ЦНС. В этом аспекте представляют интерес данные о выделении ВОГ-1 из ганглия тройничного нерва у лиц, погибших от различных причин [StevensJ. etal., 1972].

Вопрос о механизме проникновения вируса в нервную систему пред­ставляет большой интерес и в течение ряда лет обсуждается в литературе. Из двух возможных путей — гематогенного и нейронального — последний был более популярен. Этому в течение длительного времени способствовали дан­ные, полученные при изучении экспериментальной инфекции у кроликов, когда после введения вируса в роговицу наиболее ранние морфологические изменения обнаруживались в нисходящем корешке тройничного нерва, а по­сле введения вируса в различные участки тела — в соответствующих сегмен­тах спинного мозга. Закономерное поражение височных долей мозга у боль­ных с энцефалитом давало основание предполагать, что вирус может продви-

Число больных	Возраст, лет
	До 1
	1-3
	4-7
	8-11
	12-15
В с е г о 23

гаться из слизистой оболочки носа по обонятельному нерву, луковице и тракту обонятельного нерва в мозг. D. John(1980) при электронно-микроскопиче­ском исследовании луковицы обонятельного нерва у трех умерших больных с энцефалитом во всех случаях обнаружил вирусные частицы.

Однако гипотезе о ведущей роли обонятельного нерва противоречат дан­ные о редкости выделения вируса из полости носа у больных энцефалитом, а также вовлечение в процесс других черепных нервов и различных отделов мозга.

Фундаментальное изучение патогенеза этого энцефалита с использовани­ем новых возможностей — метода флюоресцирующих антител, выделения и титрования вируса — было проведено на взрослых мышах R. Johnson(1964). Автор показал возможность проникновения вируса в ЦНС и нейро-нальным, и гематогенным путем; при этом он полагает, что в определенных случаях могут быть использованы оба пути. Гематогенная диссеминация выражалась размножением вируса в эндотелии мелких церебральных сосудов, где обнаруживался вирусный антиген, с последующим прохождением вируса «сквозь» эти клетки. Продвижение вируса по периферическим и черепным нервам связано с инфицированием эндонейрональных клеток (леммоцитов, фибробластов), но не исключается путь по аксональному цилиндру [KnottsF., 1974]. При экстрацеребральных методах заражения мышей (интраназальном, интраперитонеальном), по данным R. Johnson, развивалась вирусемия, раз­множение вируса во внутренних органах, затем возникали фокусы вокруг мелких церебральных сосудов. При интрацеребральном заражении R. Johnsonне удалось найти очагов экстранеиронального размножения вируса. Вирусный антиген обнаруживался только в ЦНС, хотя выделить вирус удалось и из крови. Распространение вируса в нервной системе было связано с его про­никновением в СМЖ, размножением в мезенхимальных клетках оболочек и эпендиме желудочков с последующим поражением нейронов и глии. В мозге ВОГ-1 поражает все клетки — нейроны, астроциты, олигодендроглию, мик-роглию, эпителий сосудов, исключая, встзтаожно, лишь клетки хориоидальных сплетений.

Передача вируса предполагается от клетки к клетке, через межкле­точные пространства или по аксональным цилиндрам. Патологические изме­нения, развивающиеся в пораженных вирусами тканях, выражаются некрозом клеток и воспалительной инфильтрацией.

Большой интерес представляет вопрос об участии иммунных реакций в поражении мозговой ткани. Проникновение антител в цитоплазму клеток и их цитолитическое действие известны при ряде вирусных инфекций, в том числе и при инфицировании ВОГ. Роль противовирусных антител заключа­ется еще и в том, что в их присутствии происходит более активное освобожде­ние из зараженных клеток протеолитических энзимов, разрушающих компле­мент. В свою очередь, продукты распада комплемента притягивают поли­морфно-ядерные лейкоциты, усиливая воспалительную реакцию [BrierA., 1970]. Предполагается, что этот механизм является пусковым в развитии воспаления при инфекциях. Определенную роль играют также сенсибилизиро­ванные лимфоциты, которые при взаимодействии с вирусным антигеном способствуют освобождению факторов, усиливающих воспалительный ответ [RocklinR., 1971].

Таким образом, патогенез энцефалита, вызванного ВОГ-1, представ­ляется достаточно сложным и определяется как взаимодействием вируса и клетки, так и параллельными иммунными реакциями.

Патологическая анатомия. Морфологическая картина некротического энцефалита, вызванного ВОГ-1, изучена довольно хорошо. По данным F. Spaar(1976), морфологические изменения проходят 4 стадии:1-я стадия — начальная, характеризуется резко выраженной гиперемией мягкой мозговой оболочки, отеком ткани мозга, особенно вокруг сосудов, дистрофическими изменениями нейронов;

2-я стадия — экссудативная, характеризуется выраженной мононукле-арной экссудацией по ходу сосудов, гибелью нейронов, некрозом ткани головного мозга;

3-я стадия — пролиферативная, характеризуется реактивной пролифера­цией глии и элементов сосудистой стенки;

4-я стадия — конечные состояния, характеризующиеся возникновением четко ограниченных дефектов мозговой ткани и периферическим глиофибро-зом.

При вскрытии мозг отечный, отмечаются обширные, часто сливающиеся очаги колликвационного некроза, преимущественно локализованные в лобно-височных отделах, в височных извилинах, нередко с распространением процесса на затылочные доли. Ствол и спинной мозг, как правило, остаются интактными. Мягкая мозговая оболочка — блестящая, полнокровная. При микроскопическом исследовании случаев с острым течением болезни обнару­живаются выраженный отек головного мозга с очагами спонгиозного отека, обширные очаги колликвационного некроза с гибелью нейронов, глиальных клеток и нейропиля (рис. 6). В очагах некроза имеется множество зернистых шаров, диффузно рассеянных лимфоцитов, иногда встречаются геморрагии. В относительно сохранных участках вещества головного мозга выявляются лимфогистиоцитарные периваскулярные инфильтраты с единичными зерни­стыми шарами. Встречаются также очаги неполного некроза с клеточным детритом и наличием зернистых шаров. В части случаев обнаруживаются внутриядерные эозинофильные включения — тельца Коудри типа А, однако их отсутствие не исключает энцефалита, вызванного ВОГ-1. В мягкой мозго­вой оболочке, прилегающей к очагам некроза, выявляются отек, полнокровие, массивные скопления лимфоидных элементов.

Особый интерес представляют случаи с подострым течением энцефалита, с длительностью заболевания от 2 мес до года и больше. При морфологиче­ском исследовании макроскопически в этих случаях отмечаются деформация головного мозга с выраженной асимметрией полушарий, дефекты вещества в виде кист с резко выраженным глиофиброзом и очагами отложения извести. Одновременно выявляются очаги полного и неполного некроза. При микроско­пическом исследовании этих случаев обнаруживаются выраженный отек ткани головного мозга и очаги колликвационного некроза в сочетании с выра­женной пролиферацией глиальных элементов, особенно астроцитов, кисто-образованием и очагами отложения извести. Мягкая мозговая оболочка бывает умеренно полнокровной. Сочетание свежих некрозов и конечных состояний дает основание думать в подобных случаях о подостром течении болезни, что в отдельных наблюдениях подтверждается выделением ВОГ-1 из мозговой ткани или обнаружением его при электронной микроскопии [Лещинская Е. В. и др., 1981, 1983].

Клиническая картина. Клиническая картина энцефалита, вызванного ВОГ-1, описана достаточно подробно [MillerJ., RossС, 1968; OlsonL. etal., 1967, и др.]. Основу для изучения симптоматики и течения болезни составили тяжелые случаи, в которых этиологическая роль ВОГ-1 была достоверно доказана выделением вируса из ткани мозга, полученной путем прижизненной биопсии, или при вскрытии умерших больных.

Заболевание обычно начинается остро, с подъема температуры до высо­ких цифр, недомогания, головной боли. У */з больных в первые дни болезни наблюдаются легкие катаральные явления, которые могут быть обусловлены как респираторными вирусами (смешанная инфекция), так и только

 

 

 

Рис. 6. Препараты головного мозга. Патоморфологические изменения при остром энцефа­лите, вызванном вирусом обычного герпеса типа 1.

а — снонгиозный отек вещества головного мозга; б — периваскулярная лимфоидная инфильтра­ция, некроз вещества головного мозга, «зернистые шары»; в — фокус колликвационного некроза, окраска гематоксилином и эозином, X200; г — электронная микрофотография капсидов вируса герпеса в ядре нейрона, X60 000, д — множественные дефекты вещества в височной доле голов­ного мозга (макропрепарат); е — глиофиброз вещества головного мозга, окраска по Ка-

халу, X200.

ВОГ-1. Герпетические высыпания на коже у больных острым энцефалитом наблюдаются довольно редко, у некоторых пациентов они были в анамнезе. Иногда начало заболевания совпадает с гингивостоматитом, который, как указывалось выше, является наиболее частым клиническим синдромом при первичном инфицировании ВОГ-1. Через 2—3 днд после начала заболевания состояние больных резко и прогрессивно ухудшается за счет развития невро­логических симптомов. Иногда они наблюдаются с первого дня болезни. Появляются нарушения сознания, умеренно выраженный менингеальный синдром, генерализованные, реже — локальные, клонико-тоническле судоро-ги, повторяющиеся многократно в течение дня. У более старших детей разви­тию судорожного синдрома и утрате ео^нания может предшествовать ко­роткий период неадекватного поведения, иногда галлтотгинаций, выпадений памяти. У большинства больных (75 — 85%) общемозговые симптомы сочета­ются с очаговыми признаками поражения нервной системы — гемипарезами и гемиплегиями, центральным нарушением VIIи XIIпар черепных нервов, афазией, амнезией, реже — подкорковыми гиперкинезами. В отдельных слу­чаях в клинической картине доминируют бульбарные явления. По данным компьютерной томографии, в этих случаях развивается выраженный отек ствола мозга [DayanA., 1972].

Дальнейшее течение заболевания неблагоприятно. В течение нескольких дней, а иногда и часов, у подавляющего большинства больных (80%) наступа­ет кома. В течение всего заболевания, вплоть до летального исхода, больные обычно продолжают высоко лихорадить, температура носит неправильный характер. Летальные исходы наблюдаются в 50—80% случаев, чаще в период от 2-й недели болезни до 1 — 1 ¹/г мес.

У выживших больных признаки обратного развития процесса проявля­ются в виде снижения температуры, появления элементов сознания, прекра­щения судорог, обратного развития очаговой неврологической симптоматики. В этот период на первый план в клинической картине выступают нарушения психической деятельности, часто с грубыми мнестическими расстройствами, изменением поведения, утратой навыков. Все это свидетельствует о выпадении высших корковых функций и квалифицируется как органическая деменция по олигофрен и ческом^ типу. У отдельных больных уже в период ранней ре-конвалесценции формируется эпилептический^ииндром. В особенно тяжелых случаях развивается децеребрация. Описанные изменения носят стойкий характер и определяют инвадиднзацше^оддщых. Случаи полного выздоровле ния больных энцефалитом, вызванным ВОГ-1, являются редкими исключени­ями.

Большой интерес представляют сравнительно редкие наблюдения, где клинические и лабораторные данные дают основание думать о подостром или рецидивирующем течении энцефалита. P. Osvath(1972) наблюдал рецидивы заболевания на фоне кортикостероидной терапии. Рецидив может наступить спустя довольно длительный срок от первой волны — через 12 — 14 мес [Mils-steinJ., BiggsH., 1977]. М. Koskiniemiи L. Ketonen(1981), обследуя больных в динамике при помощи компьютерной томографии на протяжении длитель­ного времени (около 2 лет), обнаружили прогрессирование процесса и увели­чение размера участков мозговой ткани с пониженной плотностью. Мы наблюдали случай, где заболевание у двухгодовалого ребенка имело длитель­ное подострое течение. В течение года периодически возникали повторные температурные волны, увеличивалась кахексия, усугублялись психические нарушения, нарастало диффузное повышение мышечного тонуса с развитием контрактур. Содержание комплементсвязывающих антител к ВОГ-1 в крови держалось на уровне 1:512. Через год наступил летальный исход. При морфо­логическом исследовании были найдены свежие некрозы в сочетании с глио-фиброзом и кистообразованием в местах старых дефектов мозговой ткани. Вирус из мозга выделить не удалось. В двух других подобных случаях с 3-ме­сячной давностью заболевания удалось выделить ВОГ-1 из мозга (Р. М. Бик-булатов) и обнаружить вирусные частицы в ткани мозга при электронной микроскопии (М. Б. Королев).

Сравнивая клиническое течение энцефалита у взрослых и детей, можно отметить, что у взрослых поражение ткани мозга носит более локальный характер и нередко ограничивается височными долями мозга, иногда лишь с одной стороны. У детей наблюдается более распространенный некротиче-ский процесс и, чем младше ребенок, тем больше зона поражения. Страдают не только височные доли обоих полушарий, но и лобные, теменные и затылочные доли. Все это определяет осббую тяжесть течения болезни и выраженность остаточных явлений в детском возрасте.

Описанная клиническая картина характерна для наиболее достоверных случаев энцефалита, вызванного ВОГ-1. Диапазон клинических проявлений и возможность возникновения более легких форм заболеваний в настоящее время изучены недостаточно, что связано с трудностями диагностики. Однако в литературе высказываются по этому поводу различные предположения. Описаны герпетические менингиты, сходные по течению с серозными ме­нингитами другой этиологии. Некоторые авторы сообщают при этом о выделе­нии ВОГ-1 из СМЖ. Диагностическое нарастание (4-кратное и более) титра антител к ВОГ-1 в крови у больных с легкими формами острых энцефалитов, протекающих с благоприятным прогнозом, также дает повод обсуждать этио­логическую связь с ВОГ-1. Однако этот диагностический тест явно недостато­чен для решения вопроса, так как выделение вируса из СМЖ удается крайне редко; было бы важно выявить в ней специфические антитела. Наконец, при­влекают внимание результаты некоторых иммунологических исследований, проведенных среди больных с психическими нарушениями [LibikovaE. etal., 1971]. У определенных категорий этих больных, например у больных с агрес­сивной психопатией, титры антител к ВОГ-1 значительно превышали таковые в контрольных группах. Кроме того, в некоторых случаях волнообразное повышение и понижение титров антител совпадало с периодами клинического ухудшения и улучшения состояния больных.

Следует еще раз подчеркнуть, что этиологическая связь ВОГ-1 с ука­занными выше клиническими формами нуждается в дополнительных доказа­тельствах и пока может рассматриваться лишь как гипотетическая.

Изменения СМЖ. Воспалительная реакция оболочек мозга с появлением цитоза является одним из постоянных симптомов энцефалита этой этиологии. Менингит имеет серозный характер. СМЖ сохраняет полную прозрачность или слегка опалесцирует, давление ее обычно повышено, количество клеток, как правило, не превышает 0,01—ОД • 10⁹/л. Развитие цитоза нередко отстает от клинических симптомов до 5—7-го дня болезни. В этих случаях необходимо повторное исследование СМЖ. Цитоз носит преимущественно димфоцитар-ный характер, но в течение первой недели болезни может быть значительная примесь или даже преобладание нейтрофилов. Довольно часто среди кле­точных элементов обнаруживаются макрофаги. Некоторые авторы опреде­ленное диагностическое значение придают наличию в ликворе свежих эритро­цитов, однако особой роли в диагностике этот признак не играет. Содержание белка нормальное или умеренно повышенное, сахара — обычно нормальное. В литературв йжетотся отдельные указания на возможность снижения концен­трации сахара, однако эти случаи крайне редки.

Изменения периферической крови почти не упоминаются в клинических описаниях энцефалита, вызванного ВОГ-1. Вместе с тем на нашем материале было показано, что у большинства детей в процессе болезни развивается высо­кий лейкоцитоз с резким сдвигом влево (до юных и миелоцитов) и увели­ченной С0Э. Эти изменения крови не оыли вызваны какими-либо гнойными осложнениями и могли быть объяснены только основным заболеванием.

Электроэнцефалография. Изменения биоэлектрической активности мозга появляются уже в первые дни болезни и выражаются дизритмией, на фоне которой возникают пароксизмы медленных высокоамплитудных 6-и 0-волн (рис. 7). Они сочетаются с острыми пик-волнами быстрого диапазона (1,5 — 3 с), повторяющимися через определенные промежутки времени. Неблагопри­ятными в прогностическом отношении считаются длительные периоды «мол-

Рис. 7. ЭЭГ больной Т., 12 лет, острым некротическим энцефалитом, вызванным