Внепеченочные аутоиммунные синдромы при АИГ (125).

 

Частые симптомы	Редкие симптомы
Артрит Витилиго Аутоиммунный тириоидит Инсулин – зависимый диабет Гирсутизм, синдром Кушинга	Смешанное заболевание соединительной ткани Плоский лишай Язвенный колит

 

Летальность при АИГ без лечения в относительно старых клинических наблюдениях оценивалась как более 50% случаев в пределах 3 – 5 лет после установления диагноза (29, 99, 125, 131, 177). Однако, в этих исследованиях были представлены больные только с выраженной активностью гепатита или с выраженным фиброзом в ткани печени. В настоящее время у большинства больных заболевание диагностируется на ранних стадиях болезни, без цирроза, поэтому данные о выживаемости могут показаться сегодня намного лучше.

Прогноз при АИГ зависят от активности воспалительного процесса и выраженности фиброза. У больных с повышенной более чем в 10 раз выше нормы активностью АсАТ или более чем в 5 раз повышенной АсАТ вместе с более чем двух кратно повышенным уровнем гаммаглобулинов летальность при отсутствии лечения составляет в среднем 50% за 3 года и 90% - в течение 10 лет. В противоположность этому, повышение АсАТ менее чем в 5 раз вместе с повышением содержания гаммаглобулинов менее чем в два раза нормы летальность отмечается приблизительно только в 10% за 10 лет (160).

По данным литературы, при структурных изменениях в ткани печени в виде перипортального гепатита без фиброза цирроз печени в течение 5 лет развивается в 17% случаев, при этом выживаемость составляет 100% (30, 164). Присутствие мостовидных или мультилобулярных некрозов является плохим прогностическим признаком, в течение 5 лет цирроз печени наблюдается более чем у 82% больных, выживаемостью составляет только в 55% (164). Сегодня считается, что летальность от АИГ на стадии цирроза печени в течение 5 лет составляет 58% (125).

Несмотря на успехи в диагностике и лечении, можно заключить, что при неадекватных терапевтических мероприятиях имеется высокий риск прогрессирования болезни до стадии цирроза.

Как уже отмечалось выше, АИГ 3 типа (отрицательный на аутоантитела ANA, SMA и LKM-1, позитивный на аутоантитела к растворимому печеночному антигену [SLA]) пока только предполагается у взрослых, но пока признан не всеми. Однако уже имеется сообщение и о 4 детях с аутоантителами к SLA, страдавших хроническим заболеванием печени. В работе представлены наблюдения за 3 мальчиками и 1 девочкой в возрасте: 3,6; 9,4; 13,4 и 14,3 лет соответственно.

У 3 детей была сделана биопсия печени. Полученные гистологические данные соответствовали АИГ: умеренно выраженные признаки гепатита и мостовидные некрозы. 1 ребенок с декомпенсированным циррозом печени и высоким уровнем IgG имел противопоказания для биопсии из-за тромбоцитопении и коуголопатии. У всех в анамнезе отмечен эпизод острого гепатита. Семейный анамнез был положительный у троих. Лабораторные данные при первичной диагностике: колебания АлАТ были от 70 до 3232, билирубина от 50 до 257; уровень IgG от 9,1 до 20 г/л. Все получали стероидные гормоны, а 1 – в связи с сопутствующим мембранозным гломерулонефритом преднизолон с азатиаприном (163)..

Лечение. Дети с АИГ 1 и 2 типов одинаково хорошо отвечают на иммуносупрессивную терапию. Почти во всех случаях (94%) при лечении удается добиться ремиссии. Правда, необходимо исходить из того, что при АИГ 2 типа больные нуждаются в значительно более продолжительном, не редко пожизненном, поддерживающем лечении. Кроме того, некоторые авторы обращают внимание на то, что у детей с синдромом перехлеста ответ на классическое лечение АИГ хуже (27).

Важнейшим принципом в терапии АИГ является немедленный ее старт после установления диагноза. Чаще всего у детей назначается комбинация преднизолона 2 мг/кг массы тела в день и азатиоприна в суточной дозе 1,5-2,5 мг/кг. При АИГ 1-го типа ремиссии удается достичь через 3-5 лет, при втором типе, как уже упоминалось, часто требуется постоянная поддерживающая терапия. У детей применяется также циклоспорин А, при отсутствии результата показана пересадка печени.

У взрослых в лечении АИГ использовался также стероидный гормон - буденозин и цитостатики типа циклоспорина: А - ФК 506, рапамицин и микофенолат.

VI. Болезнь Вильсона.

 

В основе болезни Вильсона (болезни Коновалова-Вильсона) лежит генетически обусловленное нарушение обмена меди. В результате метаболических нарушений этот микроэлемент в возрастающем количестве накапливается в организме, прежде всего в печени, а позднее вторично в головном мозге, роговице глаз, почках, костном мозге и других органах и тканях.

Болезнь Вильсона наследуется аутосомно-рециссивно. Частота распространения дефектного гена, с которым связана болезнь Вильсона, составляет 1: 90 или 1,1% населения земного шара и не зависит от расовой принадлежности. Эта распространенность относится к носительству гетерозиготных аллелей. У носителей гетерозиготного дефекта нарушение обмена меди не развивается. Частота случаев заболевания, которая наблюдается только у гомозиготных лиц, находится в пределах 1: 30 000 новорожденных (118, 125, 157).

Болезнь Вильсона относится к редко встречающимся заболеваниям, но без лечения неизбежно приводит к смерти. Поэтому у больных с признаками хронического прогрессирующего заболевания печени, в процессе первичной диагностики, особенно когда большинство причин исключены, а больной в возрасте не старше 35 лет, всегда необходимо провести обследование в отношении болезни Вильсона.

Патогенез. В результате генетического анализа в 1993 году удалось клонировать так называемый ген болезни Вильсона и выяснить причастность определенных мутаций к патогенезу этого заболевания (33, 62, 85, 190). Ответственный за нарушение обмена меди ген находится в хромосоме 13 (q 14 – q 21) и обозначается АТР7В. Ген Вильсона кодирует катион-транспортирующий АТФ-зависимый протеин, который экспрессирует в печени и головном мозге (33, 125). Этот белок переносит медь в клетки через мембрану. Транспортный белок, главным образом диффузно расположенный, находится в цитоплазме, а также в комплекс Гольджи. В последнем медь интегрируется в апоцерулоплазмин. Однако в результате генетического дефекта, в конечном счете, наступает нарушение экскреции меди в желчь и концентрация этого микроэлемента в печеночной ткани повышается. Роль транспортирующего медь белка в процессе нарушения выделения меди с желчью из организма до настоящего времени остается неясной. Различными авторами называется от 60 до более чем 260 мутаций, которые обнаруживали у больных в данном гене (33, 125, 151; http://www.uofa-medical-genetics.org/index.php). Самой частой из них в Европе является His 1069Gln, которую находят у больных в 20 – 60% случаев (36, 125).

В результате прогрессирующего накопления металла в печени развивается гепатит, фиброз и цирроз. Свободная, несвязанная с церулоплазмином медь повреждает также и другие органы (почки, сердце, суставы). При фульминантном течении гепатита, связанном с болезнью Вильсона, в основе которого лежит острый массивный некроз печеночной ткани, высвободившая из печени медь в большом количестве поступает в кровь, вызывая специфический энзимопенический гемолиз.

Клиника. Болезнь Вильсона имеет очень разнообразную клиническую картину. Она может проявляться как заболевание печени, неврологическая или психическая болезнь. Но имеющиеся уже с рождения нарушения метаболизма меди клинически проявляются не сразу. Первые специфические симптомы наблюдаются очень редко только с 5 лет, а чаще позднее. Правда, в одном клиническом исследовании из Южной Кореи возраст наблюдаемых ими детей колебался от 1 года до 16,8 лет, но данные о частоте пациентов в возрасте до 5 лет не приводятся (98). В большинстве сообщений о детях при первичной диагностике, когда зачастую уже имеется типичная клиническая картина болезни Вильсона, речь идет о возрасте в среднем от 8,8 до 10,8 лет с колебаниями от 6 до 18 лет (18, 36, 63, 98, 151, 221). О появлении первичной манифестации преимущественно в подростком возрасте и у молодых людей говорят и другие авторы. С другой стороны, болезнь обычно появляется не позднее 35 лет. У лиц, которые перешагнули 40 летний возраст, судя по публикациям, впервые болезнь Вильсона устанавливают очень редко, но имеется сообщение о первично диагностированном случае заболевания и в 58 лет (118, 125, 157).

В зависимости от доминирующих симптомов иногда в литературе выделяют печеночную, неврологическую и смешанную клинические формы болезни. Смешанной формой называют заболевание, при котором одновременно наблюдаются серьезные нарушения в работе печени и центральной нервной системы. У части больных с гомозиготной мутацией, по крайне мере какое-то время, симптомы болезни отсутствуют, поэтому говорят также о бессимптомной форме болезни.

Медь при болезни Вильсона накапливается в определенных регионах головного мозга. Соответственно этим зонам наиболее частыми симптомами поражения центральной нервной системы являются атаксия, атетоз и дистония, двигательные расстройства напоминают болезнь Паркинсона или хорею. У больных отмечается также лабильность настроения, возникают затруднения при письме и разговоре, могут быть поведенческие нарушения. Такая клиническая картина вначале нередко приводит к тому, что заболевшего госпитализируют в неврологический стационар. Представление о клинической картине поражения центральной нервной системы при болезни Вильсона дает рисунок 1 (118). Еще до появления неврологических симптомов при КТГ головного мозга можно обнаружить расширение желудочков. Более чувствительным является ЯМР исследование, которое показывает расширение третьего желудочка и очаговые изменения в таламусе, в медиальной и латеральной частях чечевицеобразного ядра (171).

У детей поражение центральной нервной системы в начале болезни наблюдаются существенно реже, чем поражение печени. Оценивая частоту неврологических симптомов или неврологической формы болезни Вильсона у детей в целом, различными авторами сообщаются данные, не превышающие 10% от общего числа заболевших (63, 98, 151, 221), данные о неврологической форме и психических нарушениях - до 15% (98). В уже упомянутом наблюдении (98) частота этих симптомов среди 264 детей с болезнью Вильсона была следующей: дизартрия встречалась в 13% случаев, тремор – в 11%, нарушение походки – в 7%, дисфагия – в 6%, слюнотечение – в 6%, дистония – в 4%.

При обследовании больных с неврологической симптоматикой у них всегда имеется зеленоватое или коричневое кольцо по периферии роговицы - кольцо Кайзера-Флейшера. Отложение меди в десцеметову оболочку (внутренний пограничный слой роговой оболочки) является патогмоничным для болезни Вильсона, но неспецифическим. Выявить этот симптом обычно можно только при исследовании в щелевой лампе. Кроме упомянутого кольца, часто развивается катаракта, внешне напоминающая цветок подсолнечника (118, 157). Так как у детей в начале болезни симптомы поражения центральной системы встречаются редко, то радужное кольцо Кайзера-Флейшера также обнаруживают относительно не часто, но данные при этом сильно разнятся. Одни авторы сообщают всего о 3% случаев обнаружения радужного кольца у детей при болезни Вильсона (63), чаще эти данные находятся в пределах 50-59% (98, 151, 221), достигая при неврологической форме 100%. В тоже время другими исследователями даже при доминирующем поражении головного мозга этот симптом обнаруживали всего в 50% (18).

Поражение печени, особенно у детей, в виде «хронического гепатита или цирроза печени неясной этиологии», заставляющего больного обратится к врачу, являются вторым основным вариантом дебюта болезни Вильсона. О доле печеночной формы среди педиатрических пациентов сообщаются следующие данные: в одном канадском исследовании 35 детей у 5 наблюдался фульминантный гепатит, в 4 случаях из них потребовалась пересадка печени. Среди остальных 30 детей: у 21 ребенка имелась печеночная форма и еще 8

 

Рис.1 (по 118).

больных были выявлены в результате скринингового обследования. Таким образом, среди 27 детей с симптомами болезни у 26 доминировали признаки поражения печени. При биопсии печени редко удается гистохимическими методами установить избыток меди, но часто находят типичные признаки в митохондриях при электронной микроскопии (93%). Индекс Nazer (Gut, 1986, 27, 1377), который рекомендуется использовать, может иногда привести к ошибочным выводам (151).

В сообщении из Германии в серии из 27 больных детей указывается, что все, кроме 1 больного ребенка с неврологическим синдромом, имели признаки поражения печени (36).

Кубинские авторы установили в серии у наблюдаемых ими больных, что в 94% у детей была печеночная форма; у остальных – смешанный вариант. Авторы также оценили симптомы болезни Вильсона в семьях больных, где имелись взрослые. У взрослых довольно частым признаком болезни было «повышение аминотрасфераз без видимой причины», что отмечено ими в 55% случаев. У остальных проявления болезни соответствовали диагнозу затяжного течения острого гепатита в 9,5% случаев, циррозу печени – в 7,9%, хроническому гепатиту – в 6,3% (63).

В серии из 33 детей турецкие исследователи у всех (100%) наблюдали картину тяжелого поражения печени и у 4 дополнительно неврологическую симптоматику. По данным биопсии печени или результатов патологоанатомического исследования умерших 18 больных имели цирроз печени, 9 хронический гепатит и 6 массивный некроз (221).

При исследовании 264 детей из Южной Кореи печеночная форма наблюдалась в 67% случаев и в 8% также смешанная (печеночная + неврологическая). Авторы отмечают, что наиболее частыми вариантами клинических проявлений поражения печени были хронический гепатит и цирроз печени. Еще у 5 детей (2%) имелись камни в желчном пузыре. При сравнении средний возраст больных с печеночной манифестацией был существенно ниже, чем у больных с неврологической симптоматикой: 9,9 ± 3,1 лет и 12,4 ± 2,3 лет соответственно; р < 0,01(98). Кроме этого авторы представили и частоту других вариантов клинической картины болезни Вильсона у детей. Клиническими проявлениями во время первичной диагностики были: гемолитическая анемия в 6% случаев, психические заболевания – в 6%, заболевание почек – в 2% и бессимптомная форма – в 13%.

Также и среди взрослых у некоторых больных типичные проявления болезни Вильсона отступают на второй план и первичными клиническими проявлениями могут быть изменения костей или еще реже – поражение сердца (118).

Но более 40% взрослых больных тоже имеют первичные проявления в виде различных форм гепатита: хронического, хронического гепатита с исходом в цирроз печени. Больные обычно жалуются на боли в правом подреберье и редко в верхней части живота, но иногда очень сильные и рецидивирующие. Кроме того, могут быть тошнота, нарастающая слабость, утомляемость (118). Рисунок 2 показывает частоту симптомов, выявленных во время первичной диагностики и после лечения.

Диагностика. Болезнь Вильсона является генетически детерминированным заболеванием и поэтому она нередко встречается у ближайших родственников больного, на что важно обратить внимание при сборе анамнеза. У детей с болезнью Вильсона сообщается от 30 до почти 70% случаев, когда в семье кто-то из близких родственников уже имеет такое заболевание (18, 63, 98) и у них болезнь Вильсона была обнаружена в результате сплошного обследования всех членов семьи.

Отправным моментом для обследования в отношении перегрузки организма медью по клиническим данным являются характерная неврологическая симптоматика, весь спектр вариантов

Рисунок 2.