Продукция, стерилизуемая в первичной упаковке

Приготовление растворов необходимо проводить по крайней мере в окружающей среде класса D. После приготовления должна следовать фильтрация для удаления частиц и микроорганизмов.

В случае, когда если риск контаминации высок либо операции не проводятся в закрытых системах, следует проводить такие операции в окружающей среде класса С.

Наполнение препаратов с высокой степенью риска из окружающей среды должно осуществляться в классе А с окружающим пространством крайней мере класса С. Фасовка мазей, кремов, суспензий и эмульсий может осуществляться в окружающей среде класса С.

После фазы наполнения и герметического укупоривания упаковки следует стерилизация (как правило, термическая).

Приготовление в асептических условиях

После мойки обращение с компонентами должно происходить в окружающей среде по крайней мере класса D.

Обращение с исходным сырьем может происходить в помещениях класса С, если затем предусмотрена стерилизация фильтрацией. Если же стерилизующая фильтрация не проводится, то необходимо работать с материалом в помещении класса А с окружающей средой класса В.

Приготовление растворов можно выполнять в помещениях класса С, если в последующем предусмотрена стерилизующая фильтрация. Если же фильтрация не предусмотрена, следует работать в помещениях класса А с окружающей средой класса В.

Проводить обработку и наполнение продукцией, приготовленной в асептических условиях, требуется в рабочей зоне класса А с окружающей ее средой класса В.

Транспортировка неокончательно укупоренных первичных упаковок с продукцией (после лиофилизации) необходимо осуществлять либо в зоне класса А, находящейся в окружающей среде класса В, либо в герметичных передаточных боксах в окружающей среде класса В.

Приготовление и фасовку стерильных мазей, кремов, суспензий и эмульсий требуется проводить в рабочей зоне класса А в окружающей среде класса В, если продукция находится в открытых емкостях и в последующем не подвергается стерилизующей фильтрации.

Производственные помещения

Чистые помещения кроме параметров воздуха должны

выдерживать и ряд других требований. Поверхности должны быть гладкими, непроницаемыми и поддающимися очистке. Ниши, выступы, полки и стеллажи должны быть сведены до минимума. Трубопроводы и воздуховоды следует располагать так, чтобы не было трудно доступных мест и поверхностей, трудно поддающихся очистке. Раковины и сточные трубы устанавливаются только по необходимости, в классе A/В устанавливать раковины и сточные трубы запрещается.

 

Подвесные потолки должны быть герметизированы. В помещениях других классов должны быть воздушные пространства.

Комнаты для переодевания должны проектироваться как проходные с раздельными зонами для отдельных фаз переодевания. Шлюзы необходимо оснастить системой блокировки или сигнализацией для предотвращения одновременного открывания более чем одной двери.

В комнату должен подаваться отфильтрованный воздух и поддерживаться положительный перепад давления по отношению к окружающим зонам по всей чистой зоне, причем критическое место должно быть защищено. Соседние помещения различных типов должны иметь перепад давления 10-15 Па. Скорость обмена воздуха обусловлена характером продукта, вернее, соответствующего процесса, в отдельных случаях необходимо фильтровать и удаляемый воздух, (вызывающие аллергию и сильнодействующие вещества, цитостатики и т.п.).

 

Функции, обеспечивающие чистоту воздуха, должны быть валидированы, чтобы исключить возможность контаминации. На случай отказа оборудования воздухоподачи или потери перепада давления устанавливают систему аварийного оповещения. Значения перепада давления между отдельными комнатами рекомендуется непрерывно регистрировать на приборах, встроенных вблизи шлюза. При строительстве конвейеров, накопителей и устройств для подачи упаковочного материала или полупродукта необходимо избегать потери перепада давления и контаминации.

Зоны обслуживания оборудования (устройства, стерилизаторы) по возможности размещают вне чистых помещений. Очень хорошо зарекомендовало себя оборудование очистки и стерилизации (CIP, SIP), которое позволяет выполнять очистку в собранном состоянии.

 

Техническое обслуживание и ремонт, причем как профилактический, так и аварийный, должны проводиться в таких же условиях, как производство, в соответствии со всеми правилами для работы в чистых помещениях. Все части технической оснастки должны регулярно проходить профилактическое техническое обслуживание и ремонт, а также валидационными испытаниями (это касается в первую очередь стерилизаторов, систем воздушных фильтров, системы водоподготовки). Например, для проверки (валидации) асептичности процесса наполнения используется контрольная загрузка (питательный раствор или продукт) количеством в 3000 упаковок. Мониторинг среды и персонала в ходе технологического процесса выполняется по каждой серии.

Необходимо также уделять внимание оборудованию для подготовки воды и системе для ее распределения. Все узлы станции подготовки воды должны быть сконструированы так,чтобы было гарантировано надежное обеспечение водой нужного качества. Забор воды должен соответствовать номинальной мощности, систему водоподготовки нельзя перегружать. Воду необходимо готовить, хранить и распределять так, чтобы исключить рост микроорганизмов (например, за счет постоянной циркуляции при температуре свыше 70 °С).

Санитарная обработка должна проводиться в соответствии с инструкциями, нужно менять дезинфицирующие средства, эффективность применяемых моющих средств необходимо подвергать регулярному мониторингу.

Дезинфицирующие средства для классов А, В должны быть стерильными (стерилизующая фильтрация). В недоступных местах может использоваться фумигация.

Технологический процесс должен быть валидирован, необходимо принимать меры по снижению контаминации. Микробиологическая контаминация до стерилизации или фильтрации подлежит мониторингу, нужно установить допустимы пределы. Необходимо валидировать любой новый процесс. Валидация должна подтверждаться через определенные интервалы времени. Риск контаминации должен быть менее 0,1% сна уровне значимости 95%.

Операции, проводимые в чистых помещениях, должны быть ограничены до минимума, движение работников должно подвергаться строгому контролю.

 

Пособия и остальные материалы в асептических помещениях должны пройти стерилизацию, жидкости должны пройти фильтрацию на стерилизующих фильтрах.

Новые процессы или значительные изменения должны быть валидированы.

Все процессы стерилизации должны быть валидированы. Там, где это возможно, должна применяться термическая стерилизация. Должно быть показано, что выбранный тип стерилизации пригоден для продукта и эффективен. Биологические индикаторы считаются только дополнительной проверкой. Материалы, прошедшие стерилизацию, должны быть четко маркированы, чтобы их можно было легко отличить от нестерилизованных материалов.

Виды стерилизации:

- термическая стерилизация

• влажный жар

• сухой жар

- стерилизация радиацией

- стерилизация окисью этилена

-фильтрация

 

Процессы укупорки флаконов и запайки ампул должны быть валидированы, контейнеры, укупоренные пайкой, подлежат 100%- й проверке на целостность. Заполненные первичные упаковки с продукцией для парентерального введения должны проверяться поштучно на наличие загрязнений или других дефектов.

Контроль качества. Тест готового продукта на стерильность должен рассматриваться только как завершающий этап в серии контрольных измерений, которыми гарантируется стерильность. В тех случаях, когда выдача разрешения на реализацию санкционируется по параметрам, должно уделяться особое внимание валидации и контролю всего процесса производства. Образцы, отобранные для проведения теста на стерильность, должны быть репрезентативны для всей серии, но особенно необходимо включать образцы, отобранные из тех частей серии, для которых предполагается наибольший риск контаминации (начало и конец асептического наполнения, наиболее холодная точка стерилизатора).

Производство стерильных лекарственных средств характерно целым рядом специфических факторов качества, которые должен учитывать каждый производитель стерильных лекарственных средств при формировании концепции и стратегии обеспечения GMP. Финишное тестирование становится всего лишь одним из пунктов обеспечения качества и даже можно полностью опустить тесты на стерильность. Такой метод называют санкционированием выдачи разрешения на реализацию по параметрам, он начинает находить применение и в наших условиях, естественно с согласия авторитетного государственного надзорного органа.

Литература:

Основная:

1. Основы проектирования химических производств: Учебник для вузов / Под ред. А. И. Михайличенко. – М.: ИКЦ «Академкнига» 2010. – 371 с.

2. Технология чистых помещений. Основы проектирования, испытаний и эксплуатации / В. Уайт. - Изд-во «Клинрум», 2008.

3. Проектирование чистых помещений. Под ред. В. Уайта. Пер. с англ. - М.: изд. "Клинрум", 2004. - 360 стр.

4. Основы проектирования химических производств: Учеб. пособие / Дворецкий С.И., Кормильцин Г.С., Калинин В.Ф. - М.: Издательство "Машиностроение-1". 2005. 280 с.

5. Нормирование фармацевтического производства. Обеспечение качества продукции / В. В. Береговых, А.П.Мешковский. – М.: Издательство ЗАО «Информационно-издательское агентство «Ремедиум», 2001. – 527 с.

Дополнительная:

1. Архитектурное проектирование: учебник для студ. сред. проф. образования / М. И. Тосунова, М. М. Гаврилова. – 4-е изд., перераб. и доп. – М.: Издательский центр «Академия», 2009. – 336 с.

2. Большой справочник по конструкциям и материалам современных зданий, 2006. — 620 с.

3. СТРК 1617. Надлежащая производственная практика (GMP).

4. Спицкий О.Р., Александров О.В. GEP — Надлежащая инженерная практика. Рецепт. — № 2 (88). — 2013. — С. 7—14.

5. Спицкий О.Р. Надлежащая инженерная практика (GEP) как система. инженерного менеджмента. Фармацевтическая отрасль. — № 6(29). — 2011. — С. 50—53.

6. Allen E., Iano J. Fundamentals of Building Construction: Materials and Methods, 6th Edition. — Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc., 2014. — XVI, 1007 p.

7. Hicks Tyler G. Handbook of Civil Engineering Calculations, Publisher: McGraw-Hill Publication: 2007, English Isbn: 9780071472937 Pages: 840

8. ICH Q10 Фармацевтическая система качества