Гладкие мышцы как объект воздействия лекарственных средств и естественных биологически активных веществ

Глазкомышечные клетки реагируют не только ка внешние механические или
химические стимулы, но и на образующиеся в них соединения. Гладкие мышцы обладают высокой чувствительностью к содержанию 0₂ и СО₂, pH и продуктов метаболизма, различным физиологически активным веществам: адреналину, норадреналину, АХ, гистамину, другим биологически активным соединениям, которые образуются в клетке. Все эти факторы могут оказывать влияние, поступая с кровью или образуясь в соседних клетках. Это обусловлено наличием специфических рецепторов мембраны гладкомышечкых клеток.

Например, медиатор норадреналин действует ка мембранные α- и β-адренорецепторы. Взаимодействие норадреналина с β-рецепторами уменьшает тонус гладких мышц в результате активации аденилатциклазы и образования цАМФ и последующего увеличения связывания внутриклеточного Са²⁺. Воздействие норадреналина на α-рецепторы угнетает сокращение за счет увеличения выхода Са²⁺ из
цитоплазмы мышечных клеток.

Ацетилхолин оказывает на МП и сократимость гладких мышц кишечника
действие, противоположное действию норадреналина. В результате увеличивается
тонус и возрастает частота ритмических сокращений, т. е. наблюдается тот же эффект, что и при возбуждении парасимпатических нервов. Медиатор деполяризует мембрану,
увеличивает ее проницаемость для Na⁺ и Са^2+.

Гладкие мышцы некоторых органов реагируют на гормоны.

Высокая химическая чувствительность гладких мышц делает их идеальным объектом медикаментозного воздействия. Так, например, в урологической практике
больному с почечной коликой, связанной с пассажем камня по мочеточнику и
сильнейшим болевым синдромом, назначают холиноблокатор атропин, который блокирует рецепторы гладких мышц мочеточника, снижает их тонус, расширяет просвет и способствует прохождению камня и уменьшению боли.

В акушерской практике при угрозе самопроизвольного выкидыша вследствие
чрезмерно повышенного тонуса матки и ее склонности к спонтанным сокращениям
беременной назначают гормоны или другие средства, расслабляющие матку и
уменьшающие вероятность потери плода.
Например, прогестерон увеличивает МП еще больше, чем эстроген, но в этом
случае электрическая и сократительная активность матки затормаживается. И наоборот, при слабости родовой деятельности для стимуляции сокращений матки
(схватки) роженице назначают гормон окситоцин или подобные ему по действию
препараты. Следует отметить, что окситоцин действует только на беременную матку, готовую к родам, т. е. тогда, когда в ее мускулатуре экспрессирован полный набор рецепторов, готовых этот окситоцин принять, и связанных с ними усилителей и вторых посредников. Наконец, «подарок» в виде гладких мышц, циркулярно
охватывающих мелкие артериальные сосуды – главные регуляторы кровяного давления (артериолы), природа сделал и кардиологам. Огромное количество современных средств – сосудорасширяющих, сосудосуживающих, блокаторов кальциевых каналов и др. – позволяет достаточно эффективно корректировать и контролировать артериальное давление как в случае его нефизиологического повышения (артериальная гипертензия), так и чрезмерного снижения (артериальная гипотензия, коллапс, сердечно-сосудистая недостаточность) и др.

 

МЕ.

1. Литики, миметики. Их назначение. Примеры.

Передача возбуждения в синапсах осуществляется с помощью нейромедиаторов, которыми могут быть адреналин, норадреналин, ацетилхолин, дофамин и др. В передаче возбуждения в окончаниях периферических нервов основную нейромедиаторную роль играют ацетилхолин и норадреналин. Различают холинергические (медиатор ацетилхолин), адренергические (медиатор адреналин или норадреналин) и дофаминергические (медиатор дофамин) синапсы. Синапсы имеют различную чувствительность к лекарственным средствам, в связи с чем все лекарственные препараты делятся на две группы: лекарственные средства, действующие в области холинергических синапсов, и лекарственные средства, действующие в области адренергических синапсов. Все эти препараты могут активировать процесс синаптической передачи или, стимулируя соответствующие рецепторы, воспроизводить эффект естественного медиатора. Такие средства называются миметиками (стимуляторами) – холиномиметики и адреномиметики. Если они тормозят процесс синаптической передачи или блокируют рецепторы, их называют литиками (блокаторами) – холинолитиками и адренолитиками.

Открытие субпопуляций рецепторов (α₁, α₂, β₁. β₂-адренорецепторы; М,. М₂. М₃-холинорецепторы и др.) привело к созданию новых лекарственных средств, действующих преимущественно на различные подгруппы рецепторов, что позволяет избирательно регулировать различные процессы в определенных органах и тканях и
получать специфические эффекты.

Так. существуют фармакологические препараты, которые могут вызывать такой же эффект, как и ацетилхолин. Такие вещества называются холиномиметиками. Одни из них, как и сам медиатор, прямо воздействуют на рецепторы, имитируя действие ацетилхолина (карбахолин). Другие, ингибируя фермент ацетилхолинэстеразу, инактивирующую ацетилхолин, продлевают и усиливают действие эндогенного ацетилхолина (прозерин).
Синтезированы и избирательные холиномиметики, воздействующие только на определенные виды холинорецепторов. Например, к веществам, избирательно стимулирующим Н-холинорецепторы, относятся дыхательные аналоптики лобелин и цитизин.
К М-холиномиметикам относится алкалоид пилокарпин, который преимущественно возбуждает М₃-холинорецепторы экзокринных желез (используется в офтальмологической практике для понижения внутриглазного давления при глаукоме).

Лекарственные препараты, устраняющие или ослабляющие влияние ацетилхолина, носят название холинолитиков. Вещества, блокирующие М-холинорецепторы исполнительных органов и устраняющие мускариноподобный эффект ацетилхолина, называются М-холинолитиками. К ним относится атропин. Избирательным антагонистом М-холинорецепторов является гастроцепин (применяется для лечения язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки). Холинолитики. устраняющие никотиноподобное действие ацетилхолина путем блокады Н-холинорецепторов
на постганглионарных нейронах вегетативных ганглиев, мозгового слоя надпочечников и каротидного синуса (Н-холинорецепторы), называют ганглиоблокаторами (бензогексоний, пирилен). С помощью ганглиоблокаторов можно выключить синаптическую передачу только в вегетативных ганглиях, не изменяя тонуса скелетных мышц.

Симпатическая Н.С.	Парасимпатическая Н.С.
Преганглионарные волокна холинергические Н-холинорецепторы	Постганглионарные волокна адренергические Адренорецепторы a1- a2- b1- b2-	Преганглионарные волокна холинергические Н-холинорецепторы	Постганглионарные волокна холинергические М-холинорецепторы
Вещества блокаторы селективные
Ганглиоблокаторы Бензогексоний	Адренолитики b1-Ацебуталол b1-Практолол a1-Празозин b2-Бутоксамин a2-Раувольсцин a2-Иохимбин	Ганглиоблокаторы Бензогексоний	Ганглиоблокаторы Атропин Скополамин
Вещества миметики
Холиномиметики Никотин	Ардреномиметики a1-,b1- Норадреналин a2-,b2-Адреналин a1-Фенилэфир a1-Мезатон a2-Ксилазин a2-Клофелин b2-Сальбутамол b2-Сотеренол	Холинимиметики Ацетилхолин	Холиномиметики Ацетилхолин Мускарин

 

2. Средства, действующие на периферические холинергические процессы. М- и Н-холиномиметики

Холинергические синапсы проявляют разную чувствительность к лекарственным веществам: синапсы и рецепторы, расположенные в них и чувствительные к мускарину, называют мускариночувствительными, или м-холинорецепторами; к никотину – никотиночувствительными, или н-холинорецепторами.

Ацетилхолин как медиатор для всех холинорецепторов является субстратом действия фермента ацетилхолинэстеразы, катализирующей реакцию гидролиза ацетилхолина.

Холинергические средства подразделяются на следующие группы:

1) м-холиномиметики (ацеклидин, пилокарпин);

2) н-холиномиметики (никотин, цититон, лобелин);

3) м-н-холиномиметики прямого действия (ацетилхолин, карбахолин);

4) м-н-холиномиметики непрямого действия, или антихолинэстеразные средства;

5) м-холинолитики (атропин, скополамин, платифиллин, метацин);

6) н-холинолитики:

а) ганглиоблокирующие средства (гигроний, бензогексоний, пирилен);

б) курареподобные средства (тубокурарин, дитилин);

7) м-р-холинолитики (циклодол).

М-холиномиметики. При введении этих веществ наблюдаются эффекты возбуждения парасимпатической нервной системы, брадикардия, снижение артериального давления (кратковременная гипотензия), бронхоспазм, усиление перистальтики кишечника, потоотделения, слюнотечения, сужение зрачка (миоз), уменьшение внутриглазного давления, спазм аккомодации.

Ацеклидин (Aceclidinum). Активное м-холиномиметическое средство с сильным миотическим действием. Показания: послеоперационная атония ЖКТ и мочевого пузыря, в офтальмологии – для с Пилокарпина гидрохлорид (Pilocarpini hydrochloridum).

Понижает внутриглазное давление при глаукоме. Стимулирует периферические м-холинореактивные системы.

Показания: открытоугольная глаукома, атрофии зрительного нерва, непроходимость сосудов сетчатки.

Н-холиномиметики

Н-холиномиметики возбуждают н-холинорецепторы синокаротидного клубочка и отчасти хромаффинной ткани надпочечников, что приводит к рефлекторному повышению тонуса дыхательного и сосудодвигательного центров, усилению выброса адреналина. Типичным представителем, возбуждающим как периферические н-холинорецепторы, так и н-холинорецепторы ЦНС, является никотин. Действие никотина двухфазно: малые дозы возбуждают, большие угнетают н-холинорецепторы. Никотин очень токсичен, поэтому в медицинской практике не применяется, а используется только лобелин и цититон.

Лобелина гидрохлорид (Lobelini hydrochloridum). Дыхательный аналептик. Показания: ослабление или рефлекторная остановка дыхания, асфиксия новорожденных.

Цититон (Cytitonum). Алкалоид цитизина действует подобно лобелину. Повышает артериальное давление, возбуждая н-холинорецепторы симпатических ганглиев и надпочечников. Показания:асфиксия, шок, коллапс, угнетение дыхания и кровообращения при инфекционных заболеваниях.

3. Средства, действующие на периферические холинергические процессы. М- и Н- холинолитики.

М-холинолитики

Препараты этой группы блокируют передачу возбуждения в м-холинорецепторах, делая их нечувствительными к медиатору ацетилхолину, в результате чего возникают эффекты, противоположные действию парасимпатической иннервации и м-холиномиметиков.

М-холиноблокаторы (препараты группы атропина) подавляют секрецию слюнных, потовых, бронхиальных, желудочных и кишечных желез. Выделение желудочного сока уменьшается, но продукция соляной кислоты, секреция желчи и ферментов поджелудочной железы снижаются незначительно. Они расширяют бронхи, снижают тонус и перистальтику кишечника, расслабляют желчевыводящие пути, снижают тонус и вызывают расслабление мочеточников, особенно при их спазме. При действии м-холиноблокаторов на сердечно-сосудистую систему возникают тахикардия, усиление сердечных сокращений, увеличение минутного объема сердца, улучшение проводимости и автоматизма, незначительное повышение артериального давления. При внесении в полость конъюнктивы вызывают расширение зрачка (мидриаз), повышение внутриглазного давления, паралич аккомодации и сухость роговицы. По химическому строению м-холиноблокаторы подразделяются на третичные и четвертичные аммониевые соединения. Четвертичные амины (матацин, хлорозил, пропантелин бромид, фубромеган, ипратропиум бромид, тровентол) плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и проявляют только периферическое холинолитическое действие.

Атропина сульфат (Atropini sulfas). Обладает м-холинолитической активностью. Блокирует м-холинореактивные системы организма.

Применение: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, спазмы сосудов внутренних органов, бронхиальная астма, в офтальмологии – для расширения зрачка.

Н-холинолитики

Группа лекарственных средств, избирательно блокирующая н-холинорецепторы вегетативных ганглиев, синокаротидной зоны и мозгового слоя надпочечников, называется ганглиоблокаторами, а группа, блокирующая н-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов, – миорелаксантами, или курареподобными средствами.

Ганглиоблокирующие средства, блокируя н-холинорецепторы вегетативных ганглиев вызывают ряд характерных изменений:

1) расширяют сосуды и снижают артериальное давление, снижают выделение адреналина, уменьшают импульсацию на сосудодвигательный центр с каротидного клубочка, расширяют сосуды нижних конечностей и улучшают их кровообращение. Ганглиоблокаторы короткого действия используют при отеке легких и мозга, а также для управляемой гипотонии во время операций с целью уменьшения кровопотери;

2) снижают тонус гладких мышц внутренних органов и уменьшают секрецию желез;

3) оказывают стимулирующее действие на мускулатуру матки, например пахикарпин.

4. Фармакологические препараты, регулирующие функцию центральной нервной системы

Фармакологические средства позволяют вносить коррекцию в возбудительный и тормозной процессы, происходящие в центральной нервной системе, влияя на деятельность как всего мозга и его частей, так и отдельной нервной клетки.

К препаратам общего угнетающего действия относятся средства для наркоза: ингаляционного (эфир, закись азота и др.). неингаляционного (гексенал, тиопентал-натрий и др.). этиловый спирт, а также снотворные средства (барбамил. этаминал-натрий и др.). В настоящее время в качестве снотворных средств используют производные бепзодиазепина (неозепам, флунитразепам и др.), которые связываются со специфическими бенэодиазепиновыми рецепторами (Бз-1 и Бз-2) и. активируя ГАМК-рецепторы, подавляют функциональную активность центральной нервной системы и особенно клеток ретикулярной формации.

Механизм действия общих анестетиков и наркотических средств основан на блокаде межнейронной синаптической передачи возбуждения во всех звеньях рефлекторной дуги. Подавление синаптической передачи сопровождается выключением сознания. потерей всех видов чувствительности, в том числе и болевой. торможением всей рефлекторной деятельности и снижением тонуса скелетной мускулатуры. К средствам, подавляющим возбудимость центральной нервной системы, относятся также противоэпилептические, противосудорожзше препараты (гексамедин. дифенин. клоназепам и др.).

Стимулирующее действие на центральную нервную систему оказывают препараты, влияющие преимущественно на спинной мозг (стрихнин, секуринин). Они блокируюттормозной медиатор (глицин) вставочных нейронов (клеток Реншоу) спинного мозга.

Аналгезирующие средства
Болевые ощущения можно снять, воздействуя на различные звенья болевого анализатора: ноцицепторы, проводящие пути и центры. На ноцицепторы действуют преимущественно наркотические анальгетики (морфин, кодеин, промедол. фентамин и др.). обезболивающий эффект которых обусловлен их способностью связываться с опиатными рецепторами и стабилизацией природных опиатов: энкефалинов и эндорфинов путем инактивации ферментов энкефалиназ, разрушающих опиаты. При субарахноидальном введении их аналгезирующее действие связывают с непосредственным влиянием этих веществ на структуры спинного мозга, участвующие в проведении болевых импульсов. Обезболивающий эффект этих препаратов может быть снят их антагонистом налоксоном.

Инактивация ноцицепторов может быть получена путем локального разбрызгивания или смазывания поверхности слизистых оболочек местными анестетиками (новокаин, лидокаин и др.), которые используются также при инфильтрационной анестезии, блокирующей проведение болевых импульсов по нерву. К обезболивающим препаратам, оказывающим тормозное влияние на таламические центры, проводящие болевые импульсы к коре больших полушарий, относятся ненаркотические анальгетики: производные салициловой кислоты (ацетилсалициловая кислота, натрия салицилат); производные пиразолона (антипирин, анальгин, амидопирин и др.); производные парааминофенола (фенацетин, парацетамол и др.). Кроме центрального действия ненаркотические анальгетики ингибируют синтез простагландинов, относящихся калгогенам.

МЕ.

Принципы гормонотерапии

В настоящее время благодаря успехам фармакологии и фармацевтической
промышленности синтезированы аналоги практически всех известных гормонов, в том
числе гипоталамических. Гормоны в виде таблеток, мазей и инъекции широко
применяют во всех сферах медицины: в качестве заместительной терапии при
недостаточности эндокринной функции какой-либо железы, для местного лечения
воспалительных заболеваний кожи, системных болезней соединительных тканей
(ревматизм, ревматоидный артрит, красная волчанка - коллагеноз); при
аутоиммунных болезнях, связанных с нарушением синтеза иммуноглобулинов -
атопическом дерматите, бронхиальной астме: е целью сохранения беременности при
угрозе выкидыша; для стимуляции родовой деятельности, в качестве
противозачаточных средств, для лечения гормончувствительных опухолей яичников,

яичек, простаты, молочных желез и др.

Экстренное введение гормона может спасти жизнь человека, у которого
стремительно развивается патологическая иммунная реакция на самый обычный
стимул — какую-либо пищу (рыба, цитрусовые, земляника), укус насекомого (оса,
пчела) и др. Эта реакция называется анафилактическим шоком. Он сопровождается
отеком и спазмом дыхательных путей, удушьем и угнетением сердечной деятельности,
которые приводят к смерти. В этом случае своевременное внутривенное введение

больших доз гормона может спасти жизнь человека.

В последние годы гормоны широко применяют в онкологии для лечения
гормонзависимых опухолей, например аденокарциномы (рак) простаты. Такая
опухоль может развиваться только в присутствии гормона яичек - тестостерона
Синтетические статины гипоталамуса, применяемые в качестве лекарственной
средства, тормозят выработку аденогипофизом гонадотропинов прерывается или
угнетается его сигнализация к яичкам на выработку тестостерона. При значительном
снижении уровня тестостерона в крови опухолевый рост простаты замедляется или
приостанавливается, жизнь больного продлевается.

Все это безусловные достоинства гормонотерапии. Но она имеет и свою оборотную
сторону, если гормоны применяют без строгого врачебного кош роля.

Как и в естественных условиях, взаимоотношение вводимого извне гормона
лекарственного средства - с собственными железами внутренней секреции основано
на принципе саморегуляции, т. е. на системе прямых и обратных нейроэндокринных

связей.

При длительном введении в организм гормона-лекарства, который вместе с
естественным гормоном-аналогом увеличивает его суммарную концентрацию в крови
гипоталамус усиливает синтез статинов. тормозящих через угнетение тройного гормона
гипофиза эндокринную функцию железы-мишени. Синтез ее «собственного» гормона
уменьшается. В норме, вне лечения, в этом случае гипоталамус должен был бы но
механизму обратных связей снизить продукцию статинов. Однако новая порция введенного в кровь синтетического гормона не «позволяет» ему это сделать, статины
продолжают вырабатываться и поступать в аденогипофиз, тормозя его «тропную»
функцию по отношению к эффекторным периферическим гипофиззависимым эндокринным железам.

Создается ситуация, когда железа, гормон которой систематически поступает извне, перестает получать из аденогипофиза сигналы к синтезу «собственного» гормона. Постепенно «невостребованные» секреторные клетки железы в условиях постоянного наличия в крови синтетического аналога ее собственного гормона перестают его синтезировать, т. е. утрачивают эндокринную функцию. Срабатывает универсальный механизм — «атрофия ткани от бездействия». Степень атрофии зависит от продолжительности, дозировок и режима гормонального лечения.

Если после продолжительного и интенсивного применения гормона внезапно
отменить его, развивается картина недостаточности нефункционирующей железы.
Степень ее тяжести варьирует от легкой до крайне тяжелой, несовместимой с жизнью.
В последнем случае больной вынужден получать гормон пожизненно, что ведет к
определенным нежелательным побочным эффектам лечения.

Режим назначения и отмены гормонального лечения. Существует непреложное
правило — гормональную терапию начинают с малых доз, постепенно их увеличивают
и так же постепенно снижают, прежде чем вообще отменить. Это позволяет
гипоталамо-гипофизарной системе адаптироваться к медленно нарастающим и
медленно убывающим дозам лекарства и не воспринимать их как неадекватные.

В этом случае гипоталамус реагирует незначительным увеличением синтеза
статинов, аденогипофиз сохраняет связи, хотя и ослабленные, с переферической
железой. Последняя продолжает синтезировать собственный гормон, хотя и в меньшем
количестве. Главное — сохраняются определенным резерв секреторных клеток и
эндокринная функция железы как таковая При постепенной отмене гормона железа
также постепенно «включается» в работу и возможно полное восстановление ее
деятельности. Это наиболее благоприятный исход правильного гормонального лечения.