История создания датчика движения: Первый прибор для обнаружения движения был изобретен немецким физиком Генрихом Герцем...
Состав сооружений: решетки и песколовки: Решетки – это первое устройство в схеме очистных сооружений. Они представляют...
Топ:
Выпускная квалификационная работа: Основная часть ВКР, как правило, состоит из двух-трех глав, каждая из которых, в свою очередь...
Организация стока поверхностных вод: Наибольшее количество влаги на земном шаре испаряется с поверхности морей и океанов...
Характеристика АТП и сварочно-жестяницкого участка: Транспорт в настоящее время является одной из важнейших отраслей народного хозяйства...
Интересное:
Лечение прогрессирующих форм рака: Одним из наиболее важных достижений экспериментальной химиотерапии опухолей, начатой в 60-х и реализованной в 70-х годах, является...
Наиболее распространенные виды рака: Раковая опухоль — это самостоятельное новообразование, которое может возникнуть и от повышенного давления...
Аура как энергетическое поле: многослойную ауру человека можно представить себе подобным...
Дисциплины:
2017-10-10 | 132 |
5.00
из
|
Заказать работу |
|
|
Описано множество генетических заболеваний, связанных с лизосомными гидролазами. Часть из них, обобщенно называемая болезнями накопления мукополисахаридов, обусловлена недостаточностью особых лизосомных ферментов, участвующих в разрушении дерматансульфата, гепарансульфата или обоих веществ. Эти вещества относятся к группе гликозаминогликанов, называемых также мукополисахаридами. Неполностью разрушенные мукополисахариды накапливаются в тканях и выделяются с мочой. Не все гликозаминогликаны могут быть удалены; таким образом, они начинают накапливаться в клетках и окружающем межклеточном пространстве. Эти заболевания вызывают прогрессирующую деградацию и приводят к смерти обычно до 10-летнего возраста. Показана недостаточность 10 специфических лизосомных ферментов. Каждый из этих ферментов катализирует отщепление в специфическом участке полисахарида. Разрушение мукополисахаридной цепи происходит последовательно, и дефект одной связи предупреждает расщепление последующих связей, даже если есть ферменты, катализирующие этот процесс. Таким образом, минимальное на первый взгляд изменение одной из гидролаз может иметь очень тяжелые последствия (табл. 4-5).
Таблица Лизосомные болезни накопления
Нарушение | Название | MIM номер | Хромосомная локализация |
Мукополисахаридов | Синдром Гурлера, МПС тип IH | 4р16,3 | |
Синдром Гурлера-Шая; МПС тип IH/1S | 4р16,3 | ||
Синдром Гунтера; МПС тип II | Xq27-28 | ||
Недостаточность β-глюкуронидазы; МПС тип VII | 7q21,1-q22 | ||
Сфинголипидов | Генерализованный ганглиозидоз; ганглиозидоз I | 3р21,33 | |
Болезнь Тея-Сакса | 15q23-q24 | ||
Болезнь Фабри | Xq22,1 | ||
Болезнь Гоше, тип 1 | 1q21 | ||
Болезнь Ниманна-Пика; недостаточность сфингомиелиназы, тип 1 | 11 р15,4-15,1 | ||
Гликопротеинов (олигосахаридов) | Фукозидоз | 1р34 | |
Маннозидоз; недостаточность α-маннозидазы | 19p13,2-q12 | ||
Недостаточность β-нейроаминидазы | 6р21,3 | ||
Сиалолипидоз | 10pter-q23 | ||
Галактосиалидоз | 20q12-q13,1 | ||
Аспартилглюкозаминурия | 4q32-q33 | ||
Транспорта лизосомных ферментов | Муколипидоз тип II; болезнь I-клеток | 4q21-23 | |
Муколипидоз тип III; псевдополидистрофия Гурлера | |||
Транспорта лизосомной мембраны | Детская болезнь накопления свободной сиаловой кислоты | ||
Другие нарушения лизосом | Болезнь Помпе. Недостаточность кислой мальтазы | 17q23 | |
Болезнь Волмана | 10q23,2-q23,3 | ||
Болезнь накопления эфиров холестерола | 10q23,2-q23,3 |
I-клеточная болезнь
|
Другой класс генетических дефектов, связанных с нарушением функционирования лизосом, сыграл существенную роль в определении механизма транспортировки всех лизосомных гидролаз. Эта болезнь затрагивает гликозидазы, сульфатазы и катепсины — необходимые компоненты в лизо- сомном арсенале гидролаз. Эта болезнь названа болезнью I-клеток (телец включения), поскольку проявляется появлением крупных включений в клетках и исключительно высокой концентрацией гидролаз в крови. Существует два типа этого заболевания — муколипидоз II и муколипидоз III - но основной дефект состоит в посттрансляционных изменениях кислых гидролаз. Как описано выше, лизосомные гидролазы направляются к лизосоме путем формирования остатка М-6-Ф на специальном N-связанном углеводном остатке. Пациенты с болезнью I-клеток, такие как показано на рис. 4-11,
страдают недостаточным уровнем фосфотрансферазы, которая присоединяет фосфодиэстер-связанный N-ацетилглюкозамин к остатку маннозы в гликопротеине. Следовательно, эти ферменты не связываются с М-6-Ф-рецептором и не поступают в лизосому. Они попадают в секреторные пузырьки транс-сети Гольджи и высвобождаются из клетки. Секреция этих гидролаз является причиной их высокой концентрации в крови.
|
Поскольку муколипидоз поражает в основном соединительную ткань, фибробласты, полученные у этих пациентов, могут быть исключительно полезны для изучения дефектов и определения роли М-6-Ф в процессе внутриклеточной сортировки белка.
Нарушения рецепторно-опосредованного эндоцитоза
Взаимосвязь с клиникой
Дефекты М-б-Ф-рецептора или фермента, присоединяющего М-6-Ф к лизосомным гидролазам, могут вызывать серьезные заболевания человека. Изучение молекулярных причин этих заболеваний привело к существенному пониманию механизмов направления пузырьков.
Исследование семейной гиперхолестеролемии помогло прояснить детали рецепторно-опосредованного эндоцитоза. Семейная гиперхолестеролемия характеризуется избирательным повышением уровня ЛНП — основного белка плазмы, транспортирующего холестерол. Первичный дефект при семейной гиперхолестеролемии обусловлен мутацией гена рецептора ЛНП, который присутствует в большинстве клеток организма и обеспечивает поступление пищевого холестерола в клетку (рис. 4-14).
Холестерол необходим для синтеза клеточных мембран, биосинтеза стероидных гормонов, производства желчных кислот в печени. Если ЛНП не поглощается клетками, уровень ЛНП в плазме значительно возрастает, что приводит к образованию атеросклеротических бляшек в коронарных сосудах и может вызвать инфаркт миокарда.
При исследованиях фибробластов, полученных у пациентов с гиперхолестеролемией, Goldstein, Brown и Anderson выявили причины семейной гиперхолестеролемии (Goldstein & Brown, 1983). В процессе исследования было выделено три типа дефектов рецептора ЛНП. При наиболее частой и наиболее тяжелой форме гиперхолестеролемии рецептор ЛНП не может связаться с ЛНП, и соответствующий ген называется рецепторно-негативным. Второй мутантный аллель, названный рецепторно-недостаточным, связывает ЛНП, но в значительно меньшем объеме. При третьем типе дефекта рецептор нормально связывает ЛНП, но не может перемещаться к окаймленной ямке для поглощения.
|
|
Поперечные профили набережных и береговой полосы: На городских территориях берегоукрепление проектируют с учетом технических и экономических требований, но особое значение придают эстетическим...
Археология об основании Рима: Новые раскопки проясняют и такой острый дискуссионный вопрос, как дата самого возникновения Рима...
Таксономические единицы (категории) растений: Каждая система классификации состоит из определённых соподчиненных друг другу...
Опора деревянной одностоечной и способы укрепление угловых опор: Опоры ВЛ - конструкции, предназначенные для поддерживания проводов на необходимой высоте над землей, водой...
© cyberpedia.su 2017-2024 - Не является автором материалов. Исключительное право сохранено за автором текста.
Если вы не хотите, чтобы данный материал был у нас на сайте, перейдите по ссылке: Нарушение авторских прав. Мы поможем в написании вашей работы!