К производным гидразида изоникотиновой кислоты относятся фтивазид, салюзид, метазид и ларусан.

Фтивазид - изоникотиноилгидразон 4-окси-З-метоксибензальдегида, обладает высоким и специфическим действием на туберкулезные бактерии. Бактериостатическое действие препарата проявляется уже в разведении 1: 16 000 000; в присутствии кровяной сыворотки эффект несколько снижается. В отношении других микробов фтивазид не активен. В опытах на животных малые дозы фтивазида предотвращают развитие экспериментального туберкулеза при заражении массивными дозами инфекционного начала. Фтивазид вызывает глубокие морфологические изменения туберкулезной бактерии, вплоть до полного распада микробной клетки. Помимо влияния на туберкулезные бактерии, фтивазид оказывает благоприятное действие на центральную нервную систему: усиливает процессы торможения и нормализует окислительные процессы, что способствует увеличению терапевтического эффекта. Фтивазид менее токсичен, чем тубазид.

Фтивазид

Терапевтический эффект проявляется уже в первую неделю от начала лечения фтивазидом. При туберкулезе легких снижается температура, резко уменьшается кашель и количество мокроты. Нарастает вес, исчезает потливость, снижается РОЭ, часто доходя до нормы. Прекращается выделение бактерий. Рентгенологически обнаруживается рассасывание воспалительных инфильтратов или их уменьшение, а также исчезновение каверн. Возможность полного окончательного выздоровления при лечении фтивазидом зависит от обратимости процесса, имеющегося у данного больного. Целесообразно использование фтивазида при необходимости антибактериальной подготовки больных к хирургическому вмешательству. Препарат дает хороший эффект при обострении туберкулезного процесса.

ПИРАЗИНАМИД (Тизамид).

Синтетический препарат, производное никотинамида. Ранее использовался для повторного лечения или при устойчивости туберкулёзных микобактерий к другим препаратам. В настоящее время стал включаться в начальные схемы терапии.

 

 

Изониазид (I), этионамид (II), протионамид (III), пиразинамид (IV)

Спектр активности.

Обладает бактериостатическим и слабым бактерицидным эффектом в отношении размножающихся и персистирующих M.tuberculosis. Оказывает выраженное «стерилизующее» действие, особенно в кислой среде, которая in vivo создается внутри фагоцитов и в очагах активного воспаления. При назначении в виде монотерапии к препарату быстро развивается резистентность.

Фармакокинетика.

Хорошо всасывается в ЖКТ и распределяется, создавая высокие концентрации во многих тканях и жидкостях. Проникает через ГЭБ, особенно при воспалении оболочек. Метаболизируется в печени.

Показания.

Туберкулёз - в сочетании в другими препаратами (чаще всего с изониазидом и рифампицином). Входит в состав ряда комбинированных препаратов (табл.6).

ЭТАМБУТОЛ (солютизон) Микобутол.

Синтетический препарат, оказывающий бактериостатическое действие.

 

 

солютизон (VII), этамбутол, морфазинамид (VIII),

 

Спектр активности.

M.tubеrculosis и некоторые атипичные микобактерии (M.avium, M.kansasii, M.xenopi). Способен замедлять развитие резистентности туберкулёзных микобактерий к бактерицидным препаратам.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность (75-80%) практически не зависит от пищи. Распределяется во многие ткани и жидкости, проникает в клетки. Через ГЭБ проходит при воспалении оболочек. Экскретируется преимущественно почками, на 80% - в активном состоянии. Т_1/2 - 3-4 ч, при почечной недостаточности удлиняется.

Нежелательные реакции

· Неврит зрительного нерва (односторонний или двусторонний) - проявляется сужением полей и остроты зрения, нарушениями цветового восприятия.

· Cтепень поражения зависит от дозы и длительности приёма. Период восстановления функции может длиться от нескольких недель до нескольких месяцев.
Меры профилактики: офтальмологический контроль каждые 4-6 недель; не применять при заболеваниях зрительного нерва;

· Периферические нейропатии (редко).

· Реакции гиперчувствительности - дерматит, артралгия, лихорадка.

Показания

· Туберкулёз (легочный и внелегочный) - в сочетании с другими противотуберкулёзными препаратами, чаще с изониазидом и рифампицином.

 

4.8. Противотуберкулезные Препараты II-го ряда (солютизон, этоксид, протионамид).

Комбинированные препараты.

На основе противотуберкулёзных средств I ряда - изониазида, рифампицина, пиразинамида, этмбутола - создан ряд комбинированных таблетированных препаратов, таких как рифинаг, рифатер, рифакомб, майрин, майрин-п, фтизоэтам, фтизопирам (табл.6). Главная цель разработки и применения этих препаратов - сокращение суточного числа таблеток, принимаемых пациентом, и обеспечение на этой основе более высокой комплаентности.

Дозы компонентов, включенных в комбинированные препараты, соответствуют их суточным дозам, рекомендованным ВОЗ.

Этионамид региницид, этид.

Синтетический препарат, имеющий некоторое структурное сходство с изониазидом, но при этом сохраняющий активность против изониазидорезистентных M.tuberculosis. Проявляет преимущественно бактериостатический эффект в отношении размножающихся микобактерий, локализующихся как внеклеточно, так и внутриклеточно. Может усиливать фагоцитарную активность в очаге специфического воспаления.

Строение:

 

 

 

Таблица 6. Комбинированные противотуберкулёзные препараты

Число компонентов	Торговое название	Компоненты
2-компонентные	Рифинаг	рифампицин 0,15 г + изониазид 0,1 г
рифампицин 0,3 г + изониазид 0,15 г
Фтизоэтам	изониазид 0,15 г + этамбутол 0,4
Фтизопирам	изониазид 0,15 г + пиразинамид 0,5 г
3-компонентные	Рифакомб	рифампицин 0,15 г + изониазид 0,1 г + пиридоксин 0,1 г
Рифатер	рифампицин 0,15 г + изониазид 0,05 + пиразинамид 0,3 г
Майрин	рифампицин 0,15 г + изониазид 0,075 г + этамбутол 0,3 г
4-компонентные	Майрин П	рифампицин 0,12 г + изониазид 0,06 г + этамбутол 0,225 г + пиразинамид 0,3 г

Спектр активности:

M.tuberculosis, некоторые атипичные микобактерии (M.kansasii, M.avium), M.leprae.

Фармакокинетика: Хорошо всасывается в ЖКТ и распределяется в организме. Проходит через ГЭБ, проникает в полости и инкапсулированные очаги. Метаболизируется в печени, экскретируется почками. Т_1/2 - 2-3 ч, при почечной недостаточности удлиняется.

· Факторы риска: предшествующие заболевания печени, сочетание с рифампицином.

· Нейротоксичность - головная боль, головокружение, астения, психические расстройства, тремор, периферические нейропатии, неврит зрительного нерва.
Меры профилактики: назначение пиридоксина.

Показания

· Туберкулёз лёгких - как резервный компонент комбинированной химиотерапии, при полирезистентности микобактерий или плохой переносимости других препаратов.

· Лепра - в сочетании с рифампицином и другими противолепрозными препаратами (дапсон, клофазимин).

 

Протионамид (проницид).

По всем параметрам (включая режим дозирования) практически аналогичен этионамиду. Несколько лучше переносится.

 

 

 

Циклосерин -природный антибиотик, применяемый с 50-х годов. В настоящее время его получают синтетически. В зависимости от концентрации может проявлять бактериостатическое или бактерицидное действие.

Строение:

 

Спектр активности: Активен против M.tuberculosis, причем у полирезистентных штаммов ассоциированной резистентности к циклосерину не наблюдается.К циклосерину умеренно чувствительны некоторые другие грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы (S.aureus, E.coli и др.), однако это не имеет клинического значения.

Показания

Туберкулёз - как резервный компонент комбинированной химиотерапии, при развитии устойчивости к препаратам I ряда или их плохой переносимости.

Рифабутин, микобутин.

Полусинтетический антибиотик из группы рифамицинов, обладающий широким спектром активности. По структуре и многим параметрам близок к рифампицину (см. соотв. главу). При применении в виде монотерапии быстро развивается устойчивость.

Спектр активности

M.tuberculosis (причем может действовать на 25-40% рифампицинорезистентных штаммов), M.leprae, «атипичные микобактерии» - M.avium, M.kansasii, M.marinum и др. (в отношении их более активен, чем рифампицин). Действует также на многие грамположительные и грамотрицательные бактерии.

Фармакокинетика: Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность (95-100%) не зависит от пищи. Проникает в различные органы и ткани, проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени. Выделяется с желчью и мочой, частично со слюной и слезной жидкостью.

Лекарственные взаимодействия:

Рифабутин является индуктором микросомальных ферментов печени (но более слабым, чем рифампицин), поэтому он ускоряет метаболизм пероральных контрацептивов, ингибиторов протеазы ВИЧ, непрямых антикоагулянтов, циклоспорина, пероральных гипогликемических препаратов, снижая их концентрацию в крови и ослабляя эффект.