Тема 4. Технология синтеза противомикробных лекарственных веществ.

План темы:

Противомикробные средства.

Классификация.

Сульфаниламидные препараты.

Механизм действия сульфаниламидных препаратов.

Общие методы синтеза сульфаниламидных препаратов.

Синтез белого стрептоцида, сульфадимезина, сульфадиметоксина и фталазола. Технологическая схема получения. Особенности техники безопасности.

Противотуберкулезные препараты I-го ряда

(ПАСК, изониазид).

Противотуберкулезные препараты II-го ряда

(солютизон, этоксид, протионамид).

Механизм действия. Методы синтеза.

Противомикробные средства

 

Противомикробные средства - (ПС), лекарственные вещества, подавляющие рост, размножение или вызывающие гибель различных видов микроорганизмов бактерий, хламидий, грибов, простейших, спирохет, вирусов и т. д. ПС классифицируют по направленности действия (напр., противогрибковые средства,… Химическая энциклопедия

Среди синтетических противомикробных средств, в зависимости от химического строения выделяют следующие основные семь групп:

1) производные амида сульфаниловой кислоты (см. Сульфаниламидные препараты) – препараты широкого спектра действия. В микробной клетке ингибируют дигидрофолиевой кислоты.

2) Производные диаминопиримидина - характеризуются широким спектром антибактериального действия. В микроорганизмах ингибируют синтез тетрагидрофолиевой кислоты. Применяют главным образом для потенцирования действия других противомикробных средств (чаще сульфаниламидных препаратов и антибиотиков); при этом предотвращается быстрое развитие лекарственной резистентности (т.е. устойчивости к действию лекаррственных средств) микроорганизмов. Важнейшие комбинированные препараты содержат три-метоприм (ф-ла I) и хлоридин.

3) Производные 4-хинолон-З-карбоновой к-ты - хинолоны имеют широкий спектр антимикробного действия; их степень активности зависит от химической структуры. Действуют преимущественно на грамотрицательные бактерии. В микробной клетке ингибируют топоизомеразы и синтез ДНК.

Высокой активностью и наиболее широким спектром действия обладают 6-фторхинолоны, например, ципрофлоксацин (II), офлоксацин (III), пефлоксацин (ГУ) -бесцв. кристаллы, плохо растворимые в воде, метаноле, этаноле, ацетоне. Эти в-ва особенно важны при лечении инфекций, вызванных штаммами, устойчивыми к другим лекарственным средствам. Однако они отрицательно влияют на рост хрящевой ткани, поэтому в педиатрической практике вместо них применяют не содержащие фтор хинолоны, в частности пипемидиевую к-ту (V).

 

Ципрофлоксацин (2)

Офлоксацин (3)

 

Пефлоксацин (4)

Пипемидиевая кислота (5)

 

4) Производные хинолина - активные в отношении плазмодий малярии, трихомонад, лямблий, включают трихомонаиид, хингамин и аминохинол. К группе производных 8-гидрокси- и 4-оксохинолина относят, в частности, нитроксалин (VI), энтеросептол, хлорхинальдол (VII), хинозол (сульфат 8-гидроксихинолина; см. 8-Оксихинолин). Эти в-ва активны в отношении бактерий, нек-рых простейших и патогенных грибов.

Никроксалин (6) Хлорхинальдол (7)

5) Производные 5-нитрофурана - активны в отношении бактерий, нек-рых простейших и патогенных грибов. Тормозят дыхат. процессы в микробной клетке, ингибируют синтез ДНК, частично РНК и белка. Применяются для лечения инфекций мочевых путей, дизентерии, трихомоноза, лям-блиоза. Наиболее важные из них - фурагин (VIII) и фуразолидон (IX; т пл. 255 °С) - желтые горькие кристаллы, плохо растворимы в воде, этаноле, хорошо растворимы в ДМСО.

Фурагин (8)

 

6) Производные ди-N-оксида хиноксалина - обладают широким спектром антибактериального действия, включающим анаэробные спорообразующие и неспорообразующие микроорганизмы. Нарушают синтез ДНК в микробной клетке. Проявляют мутагенное действие. В медицине применяют диоксидин и хиноксидин (X), в ветеринарии и в cельском хозяйстве - квиндоксин (XI) и карбодокс (XII) как пищ. добавки к корму. В токсичных дозах эти вещества могут повреждать надпочечные железы:

Фуразолидон (9)

 

 

Хиноксидин (10); Квиндоксин (11); Карбодокс (12).

 

7) Производные имидазола и триазола - азолы, к которым относят, в частности, 5-нитроимидазолы. Последние активны в отношении простейших (трихомонады, дизентерийная амеба, лямблии), анаэробных бактерий, обладают радиосенсибилизирующей активностью (повышают эффект лучевой терапии) и увеличивают чувствительность организма к алкоголю. Продукты восстановления (под действием нитро-редуктаз) этих лекарственных средств ингибируют синтез и вызывают деградацию ДНК в микробной клетке. Предложено более 20-ти 5-нитроимидазолов, важнейший из которых - метронидазол.

Азолы, содержащие в молекуле атомы Clили F, - высокоэффективные антимитотики, которые нарушают нормальный синтез эргостерола в клетке гриба. К препаратам этого ряда относят, в частности, кетоконазол (XIII), фторконазол (XIV) и саперконазол (XV). Эти препараты проявляют также активность в отношении грамположительных бактерий.

Кетоконазол (13)

Среди противомикробных средств имеются вещества, которые не относятся ни к одной из перечисленных групп. Примерами этого могут служить, активные в отношении микобактерий, гидразид изоникотиновой кислоты и его аналоги, производные тиоамида изоникотиновой к-ты, n-аминосалициловой кислоты, тиосемикарбазона, этилендиамина, пиразинкарбоновой к-ты, а также активные в отношении микобактерий лепры сульфоны (4,4'-диаминодифенилсульфон NH₂C₆H₄SO₂C₆H₄NH₂).

Кроме того, синтезированы соединения с различным антимикробным спектром действия и степенью активности, являющиеся производными аллиламина, морфолина, тиокарбаминовой кислоты, пиридона, резорцина, гидроксинафталина, тетрагидрокси-дифенила, флуорена, трииодрезорцина, нафтохинона, индола, тетрагидрокарбазола. Микроорганизмы обладают способностью вырабатывать устойчивость к противомикробным средствам, поэтому постоянно ведется поиск новых лекарственных средств.

Противомикробные средства применяют для профилактики и лечения инфекционных заболеваний человека и животных, для консервации лекарственных препаратов, пищевых продуктов, тканей, кожи, дерева, обеззараживания аппаратуры, материалов, помещений.

 

Саперконазол (15); Фторконазол (14).

 

4.2 Классификация противомикробных средств. Значительное количество заболеваний человека вызывают бактерии, вирусы, грибы, спирохеты, а также некоторые гельминты. Вещества, которые обезвреживают возбудителей в окружающей среде или в организме человека, называются противомикробными средствами. Фармакологический эффект веществ этой группы - бактериостатический (способность прекращать рост и размножение микроорганизмов) или бактерицидный (свойство обезвреживать микроорганизмы). Противомикробные средства делят на двегруппы:   I. Антисептические и дезинфицирующие средства. Препараты, не проявляют выборочного противомикробного действия и имеют значительную токсичность для человека. Антисептические средства способны привести к гибели или прекратить рост и развитие микроорганизмов на поверхности тела человека (коже или слизистых оболочках). Дезинфекционные средства обезвреживают патогенные микроорганизмы в окружающей среде, их применяют для обработки помещений, белья, посуды, медицинских инструментов, аппаратуры, предметов ухода за больными.   II. Химиотерапевтические препараты. Препараты, которые оказывают выборочную противомикробное действие, проявляют значительный спектр терапевтического действия. их применяют для лечения и профилактики инфекционных заболеваний.   Классификация антисептических и дезинфицирующих средств. 1. Антисептические и дезинфицирующие средства неорганической природы: 1.1. Галогены (галоиды); 1.1.1. Препараты, содержащие хлор, - хлорная известь, хлорамин Б, хлоргексидин биглюконат, хлорантоин, натрия гипохлорид; 1.1.2. Препараты, содержащие йод - раствор йода спиртовой, йодонатом, йодоформ (трийодметан), раствор Люголя, йод-дицерин, йодинол, повидон-йод (бетадин); 1.2. Окислители - раствор перекиси водорода (водорода пероксида) разведен и концентрированный, калия перманганат, бензоилпе-гидроксид (окси 5, 10); 1.3. Кислоты и основания - кислота борная, бензойная кислота, раствор аммиака, натрия тетраборат (бура) 1.4. Соли тяжелых металлов - ртути дихлорид (сулема), серебра нитрат, колларгол, протаргол, цинка сульфат, дерматол, ксероформ.   2. Антисептические и дезинфицирующие средства органического происхождения: 2.1. Фенолы - фенол чистый (кислота карболовая), деготь березовый, резорцин, Трикрезол, поликрезулен (ваготил). 2.2. Дегти и смолы - ихтиол (ихтаммол), винизоль. 2.3. Красители - бриллиантовый зеленый, метиленовый синий, етакридину лактат (риванол). 2.4. Производные нитрофурана - фурацилин (Нитрофурал), фуропласт, фурагин (фуразидин). 2.5. Альдегиды и спирты - спирт этиловый, формальдегид (формалин), Лизоформ. 2.6. Детергент - мыло зеленое, Церигель, этоний, декаметоксин (септефрил), мирамистин.

 

Сульфаниламидные препараты.

 

Сульфаниламиды — противомикробные средства, производные пара-аминобензолсульфамида — амида сульфаниловой кислоты. Сульфаниламиды были первыми химиотерапевтическими (системными) антибактериальными средствами, которые нашли широкое применение в практической медицине. С появлением пенициллина и других антибиотиков, а в последнее время фторхинолонов, их использование несколько сократилось, однако значения препараты этой группы не потеряли и в ряде случаев успешно назначаются при инфекционных заболеваниях, вызванных чувствительными к ним микроорганизмами. Сульфаниламиды подавляют рост грамположительных и грамотрицательных бактерий, некоторых простейших (возбудители малярии, токсоплазмоза), хламидий (при трахоме, паратрахоме). Их действие связано главным образом с нарушением образования необходимых для развития микроорганизмов фолата и дигидрофолата, в молекулу которых входит пара - аминобензойная кислота. Сульфаниламиды близки по химическому строению к пара-аминобензойной кислоте, они захватываются микробной клеткой вместо пара- аминобензойной кислоты и тем самым нарушают течение в ней обменных процессов.

По времени циркуляции в организме после однократного приема сульфаниламиды разделяют на 4 группы:

а) короткого действия (сульфаниламид, сульфатиазол, сульфаэтидол, сульфадимидин и др.);

б) среднего действия (сульфадиазин и др.);

в) длительного действия (сульфаметоксипиридазин, сульфамонометоксин, сульфадиметоксин и др.);

г) сверхдлительного действия (сульфален и др.).

Почти 65-летний период применения обусловил появление большого количества микробных штаммов, устойчивых к сульфаниламидам. Преодолеть устойчивость удается, сочетая сульфаниламиды с триметопримом. Последний ингибирует дигидрофолат-редуктазу и тормозит превращение появившейся в микробной клетке (несмотря на присутствие сульфаниламидов) дигидрофолиевой кислоты в ее коферментную форму — тетрагидрофолиевую, блокируется перенос одноуглеродистых фрагментов в синтезе пуринов и пиримидинов, результатом чего становится нарушение продукции РНК и ДНК. Созданы высокоэффективные комбинированные препараты, содержащие сульфаниламиды в сочетании с триметопримом. Из сульфаниламидных препаратов системного действия в настоящее время широко используются ко-тримоксазол, сульфадиметоксин, сульфален, сульфаметоксипиридазин, сульфаэтидол. По химической структуре к сульфаниламидам достаточно близки так называемые сульфоны (дапсон, соласульфон, диуцифон и др.) Они активны по отношению к лепрозным микобактериям и применяются для лечения проказы.

Таблица №1 Сульфаниламидные препараты.

Бисептол®		Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол + Триметоприм] (Co-trimoxazolum [Sulfamethoxazolum+ Trimethoprimum])
Бисептол® 480		Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол + Триметоприм] (Co-trimoxazolum [Sulfamethoxazolum+ Trimethoprimum])
Брифесептол®		Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол + Триметоприм] (Co-trimoxazolum [Sulfamethoxazolum+ Trimethoprimum])
Гросептол		Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол + Триметоприм] (Co-trimoxazolum [Sulfamethoxazolum+ Trimethoprimum])
Двасептол		Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол + Триметоприм] (Co-trimoxazolum [Sulfamethoxazolum+ Trimethoprimum])
Дермазин®		Сульфадиазин* (Sulfadiazinum)
Дуо-Септол		Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол + Триметоприм] (Co-trimoxazolum [Sulfamethoxazolum+ Trimethoprimum])
Ориприм		Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол + Триметоприм] (Co-trimoxazolum [Sulfamethoxazolum+ Trimethoprimum])
Стрептонитол		Аминитрозол + Сульфаниламид* (Aminitrozolum + Sulfanilamidum)
Стрептоцид		Сульфаниламид* (Sulfanilamidum)
Стрептоцид белый		Сульфаниламид* (Sulfanilamidum)
Стрептоцид растворимый		Сульфаниламид* (Sulfanilamidum)
Стрептоцид-ЛекТ		Сульфаниламид* (Sulfanilamidum)
Сулотрим		Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол + Триметоприм] (Co-trimoxazolum [Sulfamethoxazolum+ Trimethoprimum])
Сульгин		Сульфагуанидин* (Sulfaguanidinum)
Сульгин Авексима		Сульфагуанидин* (Sulfaguanidinum)
Сульгина таблетки 0,5 г		Сульфагуанидин* (Sulfaguanidinum)
Сульфадимезин		Сульфадимидин* (Sulfadimidinum)
Сульфадимезина таблетки 0,5 г		Сульфадимидин* (Sulfadimidinum)
Сульфадиметоксин		Сульфадиметоксин* (Sulfadimethoxinum)
Сульфален		Сульфален* (Sulfalenum)
Сульфален-меглюмина раствор для инъекций		Сульфален* (Sulfalenum)
Сульфаметоксазол		Сульфаметоксазол* (Sulfamethoxazolum)
Сульфаниламид		Сульфаниламид* (Sulfanilamidum)
Сульфаргин®		Сульфадиазин* (Sulfadiazinum)
Сульфасалазин		Сульфасалазин* (Sulfasalazinum)
Сульфатиазол натрия		Сульфатиазол* (Sulfathiazolum)
Сульфацетамид		Сульфацетамид* (Sulfacetamidum)
Сульфацетамид натрия
	Сульфацетамид* (Sulfacetamidum)
Сульфацил-натрий		Сульфацетамид* (Sulfacetamidum)
Сульфацил-натрия		Сульфацетамид* (Sulfacetamidum)
Сульфацил-натрия раствор 20%		Сульфацетамид* (Sulfacetamidum)
Суметролим®		Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол + Триметоприм] (Co-trimoxazolum [Sulfamethoxazolum+ Trimethoprimum])
Тримезол		Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол + Триметоприм] (Co-trimoxazolum [Sulfamethoxazolum+ Trimethoprimum])
Фталазол		Фталилсульфатиазол* (Phthalylsulfathiazolum)
Фталазола таблетки 0,5 г		Фталилсульфатиазол* (Phthalylsulfathiazolum)
Фталилсульфатиазол		Фталилсульфатиазол* (Phthalylsulfathiazolum)