Клиническая фармакология антидепрессантов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Антидепрессанты (тимоаналептики) – ЛС с преимущественным влиянием на патологически сниженное настроение или депрессивный аффект.

Серотонин – тимоаналептическое действие, контролирует импульсивные влечения, половое поведение, снижает агрессивность, уменьшает аппетит, облегчает засыпание, регулирует циклы сна, уменьшает чувствительность к боли.

Норадренлин – общее активирующее, в том числе психомоторную деятельность, уровень бодрствования

Также у антидепрессантов выявляются эффекты блокады обратного захвата дофамина, блокада гистаминовых, м-холино-, α1- адрено- и α2-адренорецепторов, блокада D2, C2, C3 рецепторов, ингибирование МАО.

Классификация

· Трициклические антидепрассанты: амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, мапротилин, миансерин, пипофезин, тразодон

· Ингибиторы моноаминооксидазы: моклобемид, пирлиндол

· Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: флувоксамин, флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам

· Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадренолина: милнаципрамин, венлафаксин, дулоксетин

· Другие антидепрессанты: адеметионин, миртазапин, тианептин

 

• С преимущественно седативным действием – амитриптилин, пипофезин, миансерин
• Сбалансированного действия – мапротилин, пирлиндол (пиразидол), кломипрамин, сертралин, пароксетин
• С преимущественно стимулирующим действием – ингибиторы МАО, флуоксетин, имипрамин

 

Фармакодинамика и НЛР. Большинство антидепрессантов угнетают обратный нейрональный захват норадреналина и/или серотонина. К антидепрессантам пер­вого поколения относятся трициклические антидепрессанты (типичный предста­витель - амитриптилин). Наряду с высокой активностью, связанной с блокадой обратного захвата норадреналина и/или серотонина в синапсах ЦНС, эти ЛС оказывают выраженное седативное действие и способны влиять на многие веге­тативные процессы.

Последнее свойство трициклических антидепрессантов свя­зано с блокадой м-холинорецепторов (атропиноподобные НЛР) и α-адренорецепторов (ортостатическая гипотензия, тахикардия).

Антидепрессанты второго поколения - избирательные ингибиторы нейро­нального захвата серотонина (флуоксетин) во многом лишены НЛР, связан­ных с блокадой периферических холино- и адренорецепторов.

Наряду с этим выделяют ингибиторы МАО, которые сравнительно редко используются в клинической практике из-за высокого риска НЛР (ортостати­ческая гипотензия, атропиноподобные эффекты, поражение печени) и нежелательных взаимодействий с другими ЛС. Выраженность НЛР меньше, а пере­носимость лучше у ингибиторов МАО обратимого и избирательного (ингибируется только МАО-А) действия (моклобемид).

Кроме вышеперечисленных, к антидепрессантам относят ряд ЛС, не влияю­щих на обратный захват норадреналина/серотонина и не являющихся ингибитора­ми МАО это так называемые атипичные антидепрессанты (тразодон, миансерин).

 

Показания. Депрессивные состояния различного происхождения.

Противопоказания. Индивидуальная непереносимость, психомоторное воз­буждение, судрожные припадки, заболевания печени и почек, стойкая арте­риальная гипотензия, беременность.

 

Трициклические антидепрессанты

Фармакодинамика. Наиболее эффективны при лечении умеренной и тяже­лой депрессии. Быстро редуцируют расстройства сна у больных депрессией. Эффект этих ЛС развивается не ранее 2-3 нед от начала лечения.

НЛР. Нарушения сердечного ритма и проводимости (особенно при при­менении амитриптилина), судорожные припадки, нарушение функции пече­ни и почек, избыточное седативное действие. М-холиноблокирующее дей­ствие этих препаратов обусловливает сухость во рту, расстройства аккомодации, запоры, задержку мочеиспускания, потливость.

При внезапном прекращении длительного лечения возможно развитие син­дрома отмены.

Взаимодействие с другими ЛС. Препараты этой группы несовместимы с ингибиторами МАО (возможны гиперпиретические кризы, судороги, смерть), их следует назначать не ранее чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО.

 

Амитриптилин

Абсорбция высокая. Биодоступность амитриптилина при введении различ­ными путями 30-60%, его метаболита нортриптилина 46-70%. Связь с белками плазмы 96%. Максимальная концентрация 0,04-0,16 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации после приема внутрь 2,0-7,7 ч. При равных дозах максимальная концентрация при приеме капсул ниже, что обусловливает меньший кардиотоксический эффект. Терапевтические концентрации в крови для амитриптилина 50-250 нг/мл, для нортриптилина 50-150 нг/мл. Легко про­ходит (в том числе нортриптилин) через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, проникает в грудное молоко.

Метаболизируется в печени (путем деметилирования, гидроксилирования. N-окисления) с образованием активных (нортриптилин, 10-гидроксиамитриптилин) и неактивных метаболитов. Выводится с мочой (главным образом в виде метаболитов) и частично с калом. Т_1/2 амитриптилина 10-26 ч, нортрип­тилина 18-44 ч.

 

Тианептин (коаксил)

Тианептин - атипичный трициклический антидепрессант.

После приема внутрь быстро и полностью абсорбируется из желудочно- кишечного тракта, равномерно распределяется в организме. Связь с белками плазмы около 94%. Легко проникает через гистогематические барьеры, вклю­чая гематоэнцефалический.

Метаболизируется в печени путем (3-окисления и N-деметилирования.

Выводится почками (8% в неизмененном виде). Т_1/2 2,5 ч. При почечной недостаточности, а также у пациентов старше 70 лет Т_1/2 увеличивается на 1 ч. При печеночной недостаточности фармакокинетика существенно не меняется (даже при циррозе печени у больных хроническим алкоголизмом).