Регуляция секреции половых стероидов.

Репродуктивная система инициирует свою активность за счет секреции Гн-РГ (гонадотропин-релизинг гормон) – продукта специфических нейронов, расположенных в аркуатных ядрах медиобазального гипоталамуса. Гн-РГ представляет собой декапептид, биологическая активность которого зависит от характера введения. Импульсное введение, имитируя природный характер секреции, вызывает повышение гонадотропной секреции. В противоположность этому, постоянное введение Гн-РГ приводит к кратковременной стимуляции с последующей десенситизацией гонадотрофов и подавлению гонадотропной секреции. Этот феномен испоьзуется при лечении преждевременного полового развития с помощью длительно действующих аналогов Гн-РГ. Гн-РГ присутствует в гипоталамусе и других отделах мозга. За пределами гипоталамуса Гн-РГ определяется в лимбической системе, гипокампе, ольфакторной области. Такое распределение нейронов является важным, так как эти структуры играют роль в половом поведении. Секреция Гн-РГ контролируется также нейротрансмиттерами – катехоламинами, нейропептидом Y (стимулируют выброс), мелатонином (ингибирует импульсную секрецию) дофамином (стимулирует либо ингибирует в зависимости от уровня половых стероидов) и другими. Точкой приложения Гн-РГ являются клетки аденогипофиза, секретирующие гонадотропины.

Гонадотропины: представлены лютеинизирующим гормоном (ЛГ) и фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ). Относятся к группе гликопротеидов. К этой же группе принадлежит плацентарный хорионический гонадотропин. Основным биологическим эффектом ЛГ является стимуляция стероидогенеза в гонадах. Однако в высоких дозах ЛГ вызывает рефрактерное торможение стероидогенеза. ФСГ у мужчин в ассоциации с тестостероном регулирует сперматогенез и созревание клеток Сертоли. ФСГ также индуцирует синтез и секрецию протеинов из клеток Сертоли, увеличивает количество лактата, необходимиого для жизнеобеспечения и мультипликации клеток. У женщин единственной клеткой-мишенью для ФСГ является гранулеза, где он обеспечивает ее созревание и увеличение продукции эстрогенов. Гранулеза не может продуцировать андрогены из-за недостаточности 17,20-лиазы, однако может ароматизировать экзогенные андрогены.

Стероидогенез в овариях объясняется из гипотезы: две клетки – два гонадотропина. Согласно этой модели, ЛГ стимулирует синтез андрогенов из холестерола в клетках teca interna. Эти клетки не способны синтезировать эстрогены из-за низкой ароматазной активности. Андрогены диффузно проникают через базальную пластинку и в клетках гранулезы превращаются в эстрогены под влиянием ФСГ-стимулированной ароматазы.

 

Нарушения половой дифференцировки.

Причинами гермафродитизма могут быть:

1. Хромосомные аберрации (дисгенезия и агенезия гонад, варианты истинного гермафродитизма);

2. Генные мутации (дефекты генов, определяющих синтез тестостерона, синтез ферментных систем, рецепторов к тестостерону);

3. Нарушение гормонального баланса беременной женщины (андрогенпродуцирующие опухоли, прием андрогенсодержащих, прогестиновых препаратов);

4. Нарушение гормональной функции плаценты.

Классификация гермафродитизма.

Ложный мужской гермафродитизм.

Дисгенезия яичек

Синдром Шерешевского-Тернера с гермафродитными гениталиями

Чистая дисгенезия яичек

Синдром рудиментарных яичек

Смешанная дисгенезия яичек

Сидром Клайнфельтера с гермафродитными гениталиями

Дефект биосинтеза тестостерона

Дефицит десмолазы

Дефицит 3-бета-дегидрогеназы

Дефицит 17-альфа-гидроксилазы

Дефицит 17, 20-лиазы

Дефицит 17-бета-дегидрогеназы

Дефект метаболизма тестостерона (дефицит 5-альфа-редуктазы)

Синдром тестикулярной феминизации

Полная форма

Неполная форма

 

Ложный женский гермафродитизм

Врожденная дисфункция коры надпочечников

дефицит 21-гидроксилазы

Дефицит 11-бета-гидроксилазы

Дефицит 3-бета-дегидрогеназы

Ненадпочечниковые формы

Истинный гермафродитизм.

Этапы дифференциальной диагностики вариантов гермафродитизма представлены на схемах 5, 6, 7.

 

	Рис. 5. Схема дифференциальной диагностики вариантов гермафродитизма

Диагностические тесты:

1. Стимуляционный тест с хориогоническим гонадотропином (ХГ) (3-х дневный и 3-х недельный). В основе тестов лежит определение отношения стимулированного ХГ к базальному. Тест считается положительным, т.е. исключает энзимный блок в биосинтезе тестостерона, если это отношение больше 2-х (либо уровень тестостерона после стимуляции более 5 нмоль/л).

Техника 3-х дневной пробы: Исходно определяют уровень тестостерона в сыворотке крови. Затем в течение 3-х дней внутримышечно вводят ХГ в дозе 2000 Ед/сут. Через 24 часа после последней инъекции определяют уровень тестостерона.

Чувствительность данного теста составляет 84%, следовательно, в 16% случаев возможны диагностические ошибки. Поэтому в случае отрицательного результата показано проведение 3-х недельной пробы с ХГ.

Техника 3-х недельной пробы: Аналогична вышеописанной для 3-х дневной пробы, однако ХГ вводится в течение 3-х недель в дозе 2000 Ед/сут.

Тест с депо-тестостероном.

Техника теста: Исходно оценивают параметры физического развития, костный возраст, состояние наружных гениталий. Затем в течение 3-х месяцев 1 раз в месяц внутримышечно вводят препарат депо-тестостерона (омнадрен, тестинат, сустанон) в дозе 75 мг/м². Через 3 месяца вновь оценивают вышеназванные параметры. Если чувствительность рецепторов сохранена (проба положительна), то имеет место энзимный блок 5 альфа-редуктазы, блокирующий метаболизм тестостерона в дигидротестостерон, и заместительная терапия препаратами тестостерона будет эффективна. В случае отрицательного результата пробы делают вывод о рецепторной нечувствительности (синдром тестикулярной феминизации), что исключает заместительную терапию андрогенами и диктует необходимость присвоения пациенту женского паспортного пола.

С практической точки зрения чрезвычайно важными являются вопросы своевременной и адекватной терапевтической тактики, касающейся выбора паспортного пола и адаптации в нем пациента. Присваиваемый паспортный пол не всегда совпадает с биологическим, и существенное значение здесь имеет не только фенотипическая коррекция половых признаков, но и формирование полового самосознания, которое определяется не только психосоциальными факторами, а во многом зависит от степени внутриутробной андрогенизации, влияющей на половую дифференцировку мозга. Поэтому при решении вопроса о тактике лечения больного с гермафродитизмом необходимо следущая этапность:

1. Выбор паспортного пола необходимо произвести в течение первых 2-х лет жизни ребенка. Для этого:

- уточнить нозологическую форму гермафродитизма согласно алгоритма, представленного выше.

- уточнить тип гонад и их функциональные возможности.

- с этих позиций оценить уровень андрогенов во внутриутробном периоде, т.к. от этого зависит степень половой дифференцировки мозга.

- с учетом вышеперечисленного, позволяющего при условии назначения соответствующей заместительной терапии прогнозировать нормальное физическое и психическое дальнейшее развитие пациента, выбрать паспортный пол.

2. В соответствии с паспортным полом формировать фенотип, что включает:

- хирургическую коррекцию внутренних и наружных гениталий (до 2-х лет сформировать наружные гениталии в соответствии с выбранным полом; в возрасте 10-12 лет – интройтопластика, или пластика влагалища); при необходимости произвести гонадэктомию;

- проведение гормональной коррекции, включающей формирование вторичных половых признаков и постоянную заместительную терапию в постпубертатном периоде при необходимости.

3. В соответствии с паспортным полом осуществлять формирование полового самосознания.

Задержки полового развития.

Средние сроки инициации пубертата для девочек – 8 – 13 лет, для мальчиков – 9 – 14 лет. Средняя продолжительность пубертата у девочек составляет 4,2 года, у мальчиков – 3,5 года. Средний возраст менархе у девочек европейской популяции составляет 12,8 + 1,1 года.