Гиперкортицизм в педиатрической практике.

Клинические, в т.ч. дифференциально-диагностические, проявления гиперкортицизма у детей:

1. При гиперкортицизме не столько ожирение, сколько перераспределение подкожной клетчатки по типу «голова-грудь» с истончением на периферии – тонкие руки и ноги. Стрии связаны с тем, что в местах липолиза просвечивают сосуды и мышцы – поэтому окраска багровая, а не розовая. Особенность у детей – тяжесть других клинических симптомов может опережать развитие ожирения.

2. На лице багровый румянец – плетора. Может быть петехиальная сыпь или экхимозы.

3. Жалобы со стороны костного скелета – боли в позвоночнике вследствие остеопороза.

4. Нарушение углеводного обмена вплоть до развития стероидного диабета.

5. Тяжелая артериальная гипертензия.

 

При выявлении подобных симптомов надо исключить 5 форм гиперкортицизма у детей:

1. Болезнь Иценко-Кушинга. В основе – микро- либо макроаденома гипофиза. В случае микроаденомы (менее 10мм) рентгенологически опухоль может не определяться. Диагностические критерии – гиперплазированы оба надпочечника. Лечение – лучевая терапия (только протонотерапия), при поздней диагностике – одностороняя адреналэктомия, терапия ингибиторами стероидогенеза – хлодитан, монамид.

2. Синдром Иценко-Кушинга. В основе – кортикостерома или кортикобластома одного из надпочечников. Чем моложе пациент, тем выше риск рака.

3. АКТГ-эктопированный, или «серый» Кушинг. Это опухоль различной локализации (легких и т.д.). Вследствие гиперпродукции АКТГ – выраженный меланостимулирующий эффект – характерна тотальная насыщенная гиперпигментация.

4. Медикаментозный Кушинг.

5. Семейно-наследственные формы – первичная узелковая дисплазия коры надпочечников. Характеризуется автономной (АКТГ-независимой) продукцией гормонов, но, в отличие от синдрома Иценко-Кушинга, двусторонний. Клинические особенности: очень тяжелая гипертония при небольшом ожирении с характерным перераспределением жира, тяжелый остеопороз. Дебют – в возрасте 10-11 лет (до 18 лет).

Для подтверждения гиперкортицизма:

1. Не надо исследовать базальный уровень кортизола, так как будет повышен и при ожирении.

2. Надо провести малую дексаметазоновую пробу (тест Лиддла). Техника пробы:

 

0 день – определение свободного кортизола в суточной моче.

1 день – прием каждые 6 часов (4 раза в сутки) по 1 таблетке (0,5 мг) дексаметазон. Т.е. в сутки – 2 г дексаметазона.

На 2-ой день собирать суточную мочу на свободный кортизол.

 

Оценка результатов:

В норме на фоне подавления АКТГ – уменьшение содержания кортизола в моче на 50% и больше от исходного уровня.

При гиперкортицизме - уровень кортизола существенно не меняется, т.е. проба отрицательная.

Малая дексаметазоновая проба позволяет сделать вывод, есть или отсутствует у пациента гиперкортицизм. Вариант гиперкортицизма уточняется большой дексаметазоновой пробой.

Большая дексаметазоновая проба проводится так же, как и малая, но доза дексаметазона в 4 раза выше (т.е. 8 мг в сутки, 16 таблеток на пробу).

Оценка результатов:

Если проба положительна, то патология АКТГ-зависимая, т.е. поражение на уровне гипофиза (болезнь Иценко-Кушинга).

Если проба отрицательна – патология АКТГ-независимая, т.е один из вариантов периферического гиперкортицизма.

Для дифференциальной диагностики синдрома Иценко-Кушинга и первичной узелковой гиперплазии коры надпочечников – проведение КТ или ЯМР коры надпочечников (уточнение, двух- или односторонний процесс). Тактика: при опухоли – ее удаление; при узелковой гиперплазии – удаление 17/18 ткани коры надпочечников.

Вопросы для самоподготовки.

1. Анатомо-физиологическая характеристика надпочечников.

2. Физиологическая характеристика синтеза, секреции и биологических эффектов гормонов надпочечников.

3. Заболевания коркового и мозгового слоя надпочечников в педиатрической практике: клиника, диагностика, терапевтическая тактика.

4. Диспансерное наблюдение при хронической патологии надпочечников.

 

Литература:

1. Дедов И.И., Петеркова В.А. Детская эндокринология. – М.:УП-Принт, 2006. 425 с.

2.Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков: Справочник / Под. ред. Проф. Н.П.Шабалова. – М.:МЕДпресс-информ, 2003.

3. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями / под ред. И.И. Дедова и В.А. Петерковой. – М.: Практика, 2014. – 442 с.

 

Тестовый контроль.

1. Биологические эффекты глюкокортикоидов заключаются в:

а) активации глюконеогенеза

б) торможении глюконеогенеза

в) активации липолиза

г) активации липогенеза

д) активации синтеза белка

2. Биологические эффекты минералокортикоидов заключаются в:

а) реабсорбции калия

б) экскреции калия

в) реабсорбции натрия

г) экскреции натрия

3. Малые андрогены ответственны за:

а) половое оволосение в пубертате

б) пубертатное увеличение яичек

в) формирование либидо

г) фертильность у девушек

4. Симптомы дефицита глюкокортикоидов у детей раннего возраста:

а) кетотические гипогликемии с судорожным синдромом

б) выраженное психомоторное беспокойство

в) гиперпигментация

г) низкие ростовые прибавки

5. Симптомы дефицита минералокортикоидов у детей раннего возраста:

а) гипергликемия

б) срыгивания, рвота

в) мышечная гипотония

г) мраморность кожи, нарушения микроциркуляции

д) гиперкалиемия, гипонатриемия

е) гипокалиемия, гипернатриемия

6. При первичном гипокортицизме:

а) кортизол снижен, АКТГ повышен

б) кортизол снижен, АКТГ снижен

6. При вторичном гипокортицизме:

а) кортизол снижен, АКТГ повышен

б) кортизол снижен, АКТГ снижен

7. Вторичный гипокортицизм отличается от первичного:

а) отсутствием гиперпигментации

б) наличием стрий

в) отсутствием минералокортикоидной недостаточности

г) отсутствием кетоацидоза

8. Укажите причины первичного гипокортицизма:

а) наследственные

б) опухоль надпочечника

в) туберкулез

г) опухоль гипофиза

д) удаление опухоли надпочечника

е) аутоиммунный адреналит

9. Укажите причины вторичного гипокортицизма:

а) поражение ЦНС (травма, нейроинфекция)

б) удаление надпочечников

в) длительный прием преднизолона

г) туберкулез надпочечников

10. Укажите признаки гиперкортицизма (синдром или болезнь Иценко-Кушинга):

а) нарушение углеводной толерантности

б) высокие темпы роста

в) преждевременное половое развитие

г) ожирение с преимущественным отложением жира на лице, туловище

д) багровые стрии

е) матронизм, плетора

ж) боли в области спины

з) злокачественная артериальная гипертензия

11. Критерии адекватности заместительной терапии при сольтеряющей форме ВДКН:

а) отсутствие жалоб

б) отсутствие полиурии

в) нормальные темпы роста и скелетной дифференцировки

г) отсутствие ожирения

д) отсутствие прогрессирования вирилизации

е) нормальные цифры АД

ж) нормальный уровень 17-Онпрогестерона

з) нормальные концентрации калия, натрия в сыворотке крови.

12. Укажите признаки вирильной формы ВДКН у девочек:

а) при рождении – кетотические гипогликемии, гиперпигментация

б) многократная рвота, диарея

в) гермафродитное строение наружных гениталий

г) нормальное строение наружных гениталий

д) опережение костного возраста

е) артериальная гипертония

ж) повышенный уровень 10-Онпрогестерона (более 10 нг/мл)

13. Укажите признаки вирильной формы ВДКН у мальчиков:

а) при рождении – кетотические гипогликемии, гиперпигментация

б) наружные гениталии сформированы по мужскому типу, мошонка гиперпигментирована, длина полового члена увеличена

в) артериальная гипертония

г) гипергликемия

д) в старшем возрасте – опережение костного возраста, появление вторичных половых признаков при отсутствии пубертатного увеличения яичек

14. Препаратом выбора для лечения надпочечниковой недостаточности является:

а) дексаметазон

б) кортеф

в) хориогонический гонадотропин

 

Ситуационные задачи.

Задача 1

Мальчик 6 лет. Жалобы на головную боль. До 4-х лет был худым, затем стал быстро прибавлять в весе. Одновременно появились пушковые волосы на туловище, затем рост волос на лобке. Объективно: масса тела 32 кг, рост 102 см. Гипертрихоз на спине, руках, оволосение на лобке, пушковая растительность на лице. Лицо округлой формы, красное. Подкожно-жировая клетчатка выражена избыточно на животе, туловище, в области задней поверхности шеи – «климактерический горб». На боковых поверхностях живота багровые стрии. Пульс 116 уд в мин. АД 140/90 мм.рт.ст. Тоны сердца приглушены. Половой член 5,5 см, размеры яичек 1,5 см по длиннику. Натрий плазмы крови 136 ммоль/л, калий 4,9 ммоль/л. Малая дексаметозоновая проба отрицательная (на фоне приема дексаметазона экскреция кортизола не изменилась). Глазное дно и поля зрения не изменены. Рентгенография черепа без особенностей. На рентгенограмме кистей – гороховидная кость.

Вопросы:

Оцените данные антропометрии.

Определите тип ожирения и степень тяжести.

Интерпретируйте лабораторные обследования.

Определите костный возраст.

Имеются ли у мальчика симптомы гиперкортицизма (какие?), вирилизации.

Составьте план лечения.

 

Задача 2

Мальчик 7 мес. Родился в срок, с массой 3750 г., длиной 52 см. Родители молодые, здоровые. Беременность и роды нормальные. Находился на грудном вскармливании, прикормы введены в срок. Не болел. Родители в 3,5 мес. обратили внимание на изменение внешности – стал значительно прибавлять в весе, округлилось лицо, появилась краснота лица, повышенная сальность кожи, единичные угри на лбу, оволосение, особенно в области спины и лобка. Голос стал грубый В 6 мес. появилась одышка. Имеет массу тела 7100г, длину 56 см. Выражен матронизм, избыточное отложение жира на животе, груди, задней поверхности шеи. Выражен гипертрихоз, на спине, лобке обильное оволосение. Пульс 160 в мин. АД 140/100 мм.рт. ст. Половой член развит хорошо, яички размером с лесной орех. Симптомов поражения ЦНС нет. Ан. крови: гемоглобин 150 г/л, эритроциты 5,2х10¹²/л, лейкоцитов 20х10⁹/л, с 73, п 6, э 1, лимф. 9, м 11. СОЭ 11 мм/час. Сахар крови 6,5 ммоль/л. В моче следы сахара, белок 0,165%₀. Суточная экскреция кортизола с мочой повышена.

Вопросы:

Интерпретируйте данные клиники и обследования.

Составьте план обследования.

Поставьте диагноз.

Определите программу лечения.

 

Задача 3

Девочка 9 лет поступила с жалобами на общую слабость, утомляемость, снижение аппетита, потемнение кожных покровов. От 1 беременности, срочных родов, масса при рождении 3 кг. До 1 года находилась на естественном вскармливании. Первые зубы с 6 мес., говорит и ходит с 1 года. Психическое развитие соответствовало возрасту. Наследственность: у матери аутоиммунный тиреоидит. Перенесла корь в 2 года, гепатит в 4 года, пневмонию в 6 лет.

После перенесенной в 8,5 лет ангины появилась слабость, плохой аппетит, родители обратили внимание на потемнение кожных покровов. Масса 24 кг, рост 128 см, кожные покровы смуглые, особенно в области шеи, локтей, нижней части живота, в складках. Пульс 88 в мин. АД 90/55 мм.рт.ст. Тоны сердца приглушены. Печень, селезенка не увеличены. Ан. крови: эритроциты 3,7х10¹²/л, лейкоциты – 11,7 х 10⁹/л, с-72, п-4, э-1, л.-16, м-7, СОЭ 22 мм/час. Моча без особенностей. Дневной диурез-280 мл, ночной-180 мл. Калий сыворотки 4,8 ммоль/л, натрий – 130 ммоль/л. Холестерин 6 ммоль/л, сахар 3,5 мооль/л. Кальций 2,8 ммоль/л, неорг. Фосфор – 1,6 мооль/л. Экскреция кортизола с мочой – 118 нмоль/л. Реакция Манту отрицательная.

Обоснуйте диагноз.

Назначьте диету и терапию.

Выпишите рецепты.

Определите критерии адекватности терапии.

Определите прогноз.

 

Задача 4

Двое мальчиков-близнецов в возрасте 7 лет поступили в стационар с жалобами родителей на ускоренное физическое развитие и появление вторичных половых признаков. Дети от 3 беременности. Масса при рождении 2500 и 2400 г., длина соответственно 54 и 52 см. Родители и дети от предыдущих беременностей здоровы. С рождения отмечалось увеличение размеров наружных гениталий. Мальчики росли крупными и заметно опережали сверстников. С 3-летнего возраста началось оволосение лобка. Мальчики имеют одинаковую групповую принадлежность крови, идентичность хромосомных наборов, зеркальную внешность.

Физическое развитие: рост 155 и 154 см, масса 38 и 37,3 кг. На коже множественные угри, повышена сальность волос, резкий «андрогенный» запах пота. При рентгенографии кистей определяется синостоз I пястной кости, синостозы в концевых и основных фалангах. На лобке оволосение 4 ст по Таннеру. Половой член 8 см. Яички 2,0 см по длиннику. Обращает внимание агрессивность в первые дни госпитализации, задержка интеллектуального развития.

При обследовании – повышен уровень 17-ОПГ. По данным УЗИ – умеренная гиперплазия надпочечников.

Поставьте диагноз и обоснуйте его.

Могут ли родители быть гетерозиготными носителями рецессивного гена?

Назначьте терапию.

Определите критерии диспансерного наблюдения эффективности терапии.

 

Задача 5

Мальчик от 3 беременности. Родители здоровы. Две предыдущие беременности закончились физиологическими родами, первый ребенок умер в возрасте 1,5 мес., предположительный диагноз сепсис. Второй ребенок умер в 2 мес. от кишечного заболевания. Со слов мамы, у обоих детей после выписки из роддома отмечались рвота, обильное срыгивание, недостаточная прибавка в весе. Настояшая беременность протекала без особенностей, роды в срок. Масса при рождении 3300 г, длина 53 см. К груди приложен через 6 часов, сосал активно, однако в весе не прибавлял. На 11 день стал беспокойным, плохо брал грудь, появились рвота, температура 38⁰. Участковым педиатром заподозрена пневмония, получал лечение антибиотиками в течение 3 дней, однако состояние не улучшилось, и ребенок направлен в стационар. При поступлении его возраст 14 дней, при объективном осмотре обращают внимание выраженные симптомы эксикоза с токсикозом. Масса 2700 г. Пульс 156 в мин. АД 76/30 мм.рт.ст. Тоны сердца приглушены. Печень + 2см. Олигурия.

О каком заболевании можно думать?

Составьте и обоснуйте план обследования.

Определите программу лечения.

Выпишите рецепты.

ЗАНЯТИЕ 9

Тема: Задержки роста у детей.

Цель и задачи занятия:

1. Знать ключевые симптомы задержек роста и применять их в диагностике и дифференциальной диагностике различных форм низкорослости.

2. Уметь интерпретировать данные дополнительных методов обследования, в том числе результаты стимуляционных гормональных проб.

3. Знать принципы назначения терапии и критерии ее адекватности при задержках роста, обусловленных соматотропной недостаточностью.

Содержание занятия.

Задержки роста, обусловленные дефицитом гормона роста (ГР), среди всех задержек составляют 10 – 12%. Синтез ГР кодируется геном «GH1”, локализованным на длинном плече 17 хромосомы. По химическому строению молекула ГР представляет собой одноцепочечный полипептид с двумя поперечными дисульфидными связями между цистеиновыми группами.

В регуляции синтеза и секреции ГР принимают участие 2 рилизинг-гормона гипоталамуса – соматолиберин и соматостатин. Биологический эффект ГР осуществляется на уровне специфических рецепторов посредством активации соматомединов (инсулиноподобных факторов роста (ИРФ), синтезируемых печенью. Выявлен эффект от лечения ИРФ при синдроме Ларона, что свидетельствует о самостоятельной роли их в регуляции ростовых процессов.

Физиологическая роль ГР.

Основным эффектом ГР у детей и подростков является стимуляция продольного роста костей. Преимущественно это касается длинных трубчатых костей, в меньшей степени – губчатых костей (позвонков). Продольный рост осуществляется за счет пролиферации хондроцитов эпифизов. Влияние ГР на метаболизм костной ткани реализуется посредством усиления остеообразования и, в меньшей степени, остеорезорбции. Установлено прямое влияние ИРФ-1 на синтез белка костного матрикса остеокальцина, который является маркером активности остеообразования.

ГР оказывает анаболический эффект, усиливая синтез белка и не влияя существенно на протеолиз. ГР активирует рост мышц, миокарда, нервных клеток, в определенной степени определяя интеллектуальную работоспособность. В отношении жирового обмена важен липолитический эффект, который, как было недавно установлено, проявляется даже при ограничении калорий, когда анаболический эффект не выражен. ГР увеличивает количество преадипоцитов, готовых для дифференцировки в зрелые клетки под воздействием других гормонов, и уменьшает размеры зрелых адипоцитов, что в конечном итоге приводит к общему уменьшению объема жировой ткани.

Влияние ГР на углеводный обмен имеет двухфазный характер:

1. Введение физиологических доз ГР приводит к кратковременному (около 2 часов) инсулиноподобному эффекту, проявляющемуся незначительным снижением гликемии.

2. Затем названный эффект сменяется на противоположный – контринсулярный.

Первый эффект связан с угнетением печеночной продукции глюкозы и усилением ее периферической утилизации. Второй, напротив, обусловлен активацией печеночной продукции глюкозы и нарушением ее утилизации на периферии.

Влияние ГР на водно-солевой обмен заключается в реализации антидиуретического эффекта, который опосредован активацией ренин-ангиотензиновой системы и повышением активности ренина плазмы.

Рост в разные возрастные периоды:

Во внутриутробном периоде рост плода определяется питанием матери и функцией плаценты, секретирующей гормон – плацентарный лактоген, оказывающий непосредственное стимулирующее влияние на процессы линейного роста. Темпы роста плода чрезвычайно велики, достигая 2,5 см/нед. = 130 см/год во втором триместре беременности, несколько замедляясь в третьем (5 мм/нед.). В раннем возрасте процессы линейного роста определяются тиреоидными гормонами, однако исследования последних лет доказали определенное влияние ГР и в этом возрастном периоде. Темпы роста на 1-м году жизни составляют от 38см/год в первые 2 мес. жизни до 12 см/год к концу 1-го года; в среднем за 1-й год ребенок вырастает на 25 см (50% от длины тела при рождении). На втором году жизни – 15% от длины тела при рождении, на третьем году – 10%. Таким образом, с момента зачатия до конца 1-го года жизни ребенок реализует почти половину своего ростового потенциала.

С 3-летнего возраста процессы линейного роста определяются ГР и составляют около 4-6 см в год. В периоде пубертата на линейный рост начинают влиять половые гормоны как опосредованно через усиление секреции ГР, так и оказывая прямое действие на рецепторы к эстрогенам и тестостерону в хондроцитах. Так, при синдроме Ларона сохраняется пубертатное ускорение роста. Пубертатным скачком роста считается увеличение темпов роста более 7 см в год. Закрытие же зон роста осуществляется эстрогенами как у женщин, так и у мужчин.

 

Задержки роста у детей.

Все формы задержек роста у детей можно подразделить на эндокринзависимые и эндокриннезависимые.

Эндокринзависимые задержки роста:

1. Соматотропная недостаточность.

2. Задержки роста, связанные с дефицитом тиреоидных гормонов.

3. Задержки роста, связанные с нарушением уровня половых гормонов.

4. Задержки роста, связанные с избытком глюкокортикоидов (гиперкортицизм).