Глава 13. Как выключить «центральный рубильник» старения?

Брюхо — злодей, старого добра не помнит, завтра опять спросит.

Александр Солженицын. Один день Ивана Денисовича

Среди тех, кто присутствовал на торжественной церемонии встречи экипажа «Биосферы-2» в сентябре 1993 г., был молодой аспирант из Италии по имени Вальтер Лонго. Хотя Лонго работал в лаборатории Роя Уолфорда, он никогда не встречался со своим боссом лично: когда он прибыл в Лос-Анджелес в 1992 г., Уолфорд уже находился внутри «пузыря» и поддерживал контакт со своей лабораторией по видеосвязи. Когда Лонго увидел Уолфорда и других участников эксперимента под лучами ослепительного аризонского солнца, он испытал настоящий ужас.

«Даже после десятилетнего тюремного заключения люди выглядят гораздо лучше, — вспоминает он. — Эти же парни были похожи на ходячих мертвецов. Именно тогда мне в голову пришла мысль, что, возможно, ограничение калорийности — не такая уж хорошая идея».

Вальтер Лонго, внешне напоминающий популярного актера Хавьера Бардема, приехал в Соединенные Штаты, чтобы стать музыкантом, а не ученым. Он хотел изучать искусство игры на джазовой гитаре в Университете Северного Техаса, чей музыкальный факультет славится на весь мир. Чтобы заплатить за обучение, ему пришлось записаться резервистом в армию США, что казалось вполне безопасным делом до тех пор, пока Ирак не вторгся в Кувейт в августе 1990 г. Его бронетанковое подразделение уже было готово к отправке в Ирак, когда операция «Буря в пустыне» вдруг завершилась. После этого в университете его попросили возглавить марширующий оркестр, но он счел эту работу совершенно «некрутой» и резко поменял свою специализацию, переключившись с изучения музыки на исследования старения. Так он оказался в лаборатории Уолфорда в Южнокалифорнийском университете в Лос-Анджелесе.

Лонго начал работать с дрожжами и в скором времени сделал важное открытие. Однажды он уехал из города на длинные выходные и забыл покормить свою дрожжевую колонию. Он думал, что к его возращению они умрут от голода, и старался не переживать — в конце концов, это всего лишь дрожжи. Однако, вернувшись, он с удивлением обнаружил, что его подопечные не только живы, но и явно процветают.

«Ради шутки», говорит Лонго, он попытался повторить этот эксперимент по всем научным правилам: ограничение калорий, доведенное до абсурда. Он посадил дрожжи в лабораторную чашку, но вместо обычной разновидности сахарного сиропа влил туда чистую воду. И снова голодные дрожжи прожили дольше обычного. «Намного дольше», — говорит Лонго. (Да-да, дрожжи тоже стареют и умирают.)

Этот «шуточный» эксперимент серьезно его заинтересовал: почему так происходит? Что это может рассказать нам о питании и старении? Может быть, главное в ограничении калорийности заключается не в том, сколько именно калорий потребляет живой организм, а в том, что происходит с этим организмом, когда он не ест.

Каждый, кому доводилось пропускать прием пищи, знает, что на голодный желудок мы чувствуем себя немного иначе — в чем-то хуже, а в чем-то лучше. В этом отношении религия намного опережает науку: многие мировые религии предусматривают какую-либо форму краткосрочного голодания, от мусульманского месячного поста Рамадан до 40-дневного Великого поста у хрис­тиан. Ученым понадобилось намного больше времени, чтобы выяснить, что голодание может быть благотворным не только для духа, но и для тела.

В 1940-х гг., вслед за Клайвом Маккеем с его голодающими крысами, ученому по имени Фредерик удалось добиться аналогичных результатов в продлении жизни лабораторных животных, которых он кормил через день150. Однако опубликованная им в 1946 г. статья осталась практически незамеченной.

В 1950-х гг. в одном из домов престарелых в Испании был проведен еще более интересный эксперимент. Врачи в случайном порядке разделили пожилых пациентов на две группы по 60 человек в каждой. Одна группа питалась как обычно, а другая по переменному графику: один день люди съедали половину обычного рациона, а на другой примерно в полтора раза больше. В течение следующих трех лет врачи обнаружили между этими двумя группами поразительные различия. Престарелые люди, питавшиеся в обычном режиме, провели в больнице почти в два раза больше времени, чем их ровесники, которые через день недоедали или переедали. Кроме того, в этой контрольной группе умерли 13 человек, а в экспериментальной — шесть.

Однако все эти исследования, по большому счету, были проигнорированы, пока однажды пластический хирург Джим Джонсон из Миссисипи не наткнулся на них во время поиска в базе данных онлайн. Много лет Джонсон боролся с собственным избыточным весом и искал разновидность диеты, которая помогла бы ему избавиться от лишних килограммов раз и навсегда. «Я не хотел быть рабом жира», — сказал он мне. Джонсон свободно владеет испанским языком, и, когда прочитал об исследовании в доме престарелых (которое было опубликовано только на испанском), он был заинтригован: не может ли краткосрочное голодание или переменный режим питания оказывать более глубокие благотворные эффекты на здоровье человека? Однако никаких свежих публикаций на эту тему он не нашел.

В конце концов Джонсон связался с Марком Маттсоном из Национального института по проблемам старения, изучавшим эффект голодания на мышах. В 2007 г. он убедил Маттсона провес­ти вместе с ним небольшое исследование на людях. Джонсон набрал десяток добровольцев с избыточным весом и ожирением, которые также страдали астмой разной степени тяжести — заболеванием, связанным с хроническим воспалением. Для добровольцев был установлен следующий режим питания: через день они ели как обычно, а в промежуточные дни получали только питательный коктейль, обеспечивающий всего 20% от их обычной нормы калорий.

Они потеряли вес, что было неудивительно, но вместе с лишним весом исчезли и астматические симптомы152 — возможно, благодаря тому, что голодание снизило уровень воспаления в их организме. Было очевидно, что голодание не просто помогло этим людям избавиться от лишнего жира, но и оказало широкое целебное действие. Исследования мусульман во время поста Рамадан153 обнаружили похожий эффект, и даже спортсмены-мусульмане, кажется, показывают лучшие результаты в период дневного голодания.

В продолжение разговора о спортсменах: звезда американского профессионального футбола Хершел Уокер славился тем, что ничего не ел в день игры, ломая устоявшиеся стереотипы. Это не помешало ему завоевать награду Хейсман Трофи как лучшему игроку студенческой лиги и затем 15 лет играть в НФЛ. Когда ему было почти 50 лет, Хершел решил участвовать в профессиональных турнирах по смешанным единоборствам и уверенно побеждал бойцов вдвое младше себя. (Сейчас он закончил свою бойцовскую карьеру, что представляется мне весьма мудрым шагом.)

Для большинства обычных людей идея добровольно лишать себя пищи звучит как призыв к мученичеству, на которое способны разве что религиозные фанатики. Но Маттсон отмечает, что в действительности наш организм запрограммирован на то, чтобы выживать без пищи. «Посмотрите на наше эволюционное прошлое: раньше люди не ели по три раза в день плюс перекусы, — говорит Маттсон. — Наши человеческие и даже дочеловеческие предки были вынуждены регулярно переживать длительные периоды голода, и выживали лишь те из них, кто успешно справлялся с этой ситуацией».

Заинтригованный этими предварительными результатами, Маттсон продолжил работать в этом направлении и обнаружил, что короткие периоды голодания, как и ограничение калорий, не только улучшают физическое здоровье, но и, судя по всему, положительно влияют на головной мозг. Его эксперименты на мышах (и впоследствии на людях) показали, что при чередующемся режиме питания у испытуемых наблюдаются повышенные уровни нейротрофического фактора мозга154 (brain-derived neurotrophic factor, или BDNF), который восстанавливает и защищает нейроны. Этот мозговой фактор усиленно вырабатывается во время физической активности и улучшает долговременную память, а также сдерживает развитие дегенеративных заболеваний, таких как болезни Альц­геймера и Паркинсона.

«Когда вы голодны, ваш ум становится более активным и изобретательным — он начинает лихорадочно придумывать способы, как раздобыть пищу, как избежать опасностей и опередить конкурентов, чтобы выжить», — объясняет Маттсон. Другими словами, когда мы голодны, мы становимся настоящими охотниками. Это заложено в нас эволюцией. К сожалению, та же эволюция не наделила нас сильной волей, когда дело доходит до еды. Все обстоит с точностью до наоборот. Мало кому из людей хватает силы воли сократить свое ежедневное потребление пищи на 25%. (Да что там говорить — большинству из нас не хватает силы воли, чтобы приучить себя регулярно пользоваться зубной нитью!) Именно по этой причине для своего исследования ограничения калорийности Луиджи Фонтане удалось набрать всего несколько десятков добровольцев. Разумеется, у этих людей замечательный уровень холестерина и другие показатели, но кто бы захотел поменяться с ними местами?

В отличие от диеты с ограничением калорий у краткосрочного голодания есть четкая финишная черта — вкусная еда маячит на горизонте на расстоянии одного-двух дней. Таким образом, краткосрочное голодание обеспечивает многие из тех же преимуществ, что и ограничение калорийности, но является более приемлемым и выполнимым для большинства людей, чем пожизненное обязательство к недоеданию. «Долговременное ограничение калорийности может выдержать процентов десять людей, не больше, — говорит Вальтер Лонго. — Тогда как кратко­временное голодание под силу 40%».

Кроме того, как установили Маттсон и другие исследователи, периодическое голодание — или периодическое питание, если хотите — во многих отношениях приносит больше пользы, чем перманентное ограничение калорийности. И эта польза, судя по всему, не зависит от количества потребляемых калорий. Другими словами, вы можете есть столько же, сколько и раньше, только делать это придется с небольшими перерывами. Звучит просто, не так ли?

Еще одним результатом этих исследований является то, что не существует одного-единственного «правильного способа» периодического голодания155. Ученые протестировали разные графики — голодание через день (что кажется слишком суровым испытанием), голодание два раза в неделю и даже простой пропуск приема пищи, — и все они обеспечивали потерю веса и весь остальной набор благотворных эффектов. В последнее время периодическое голодание опять вошло в моду — стоит лишь взглянуть на полки книжных магазинов, предлагающих массу литературы на эту тему. Но, в отличие от многих модных диет, этот метод имеет под собой надежную научную основу.

Профессор Сатчин Панда из Исследовательского института Скриппса в Сан-Диего использовал немного другую схему — он выделил для лабораторных мышей восьмичасовое «окно» кормления и обнаружил, что они не набирали вес, даже несмотря на то что их рацион содержал большое количество жиров. Для людей это эквивалентно тому, чтобы каждый день пропускать завтрак — или, еще лучше, ужин. Сама мысль об этом заставляет меня содрогнуться. Хотя однажды я пробовал придерживаться подобного режима питания — утренняя чашка кофе с молоком и потом ничего до 13 часов дня — и даже привык к нему. Мне это даже понравилось — я немного похудел и по утрам чувствовал себя намного бодрее.

Как сказала мне одна женщина, практикующая периодическое голодание вот уже много лет: «Я научилась получать удовольствие от небольшого чувства голода».

Эту фразу полезно повторять себе, например, во время длительного полета на самолете — особенно если авиакомпания экономит на приличной еде. Научитесь получать удовольствие от голода. Это хороший стресс. Мы эволюционно запрограммированы на то, чтобы успешно переносить голод и даже получать от этого пользу. Как в конечном итоге обнаружил Вальтер Лонго, голодание положительно отражается на всем нашем организме — до клеточного уровня.

* * *

Итак, возвращаясь к истории с дрожжами: Лонго попытался выяснить, почему его голодные дрожжи жили дольше обычного и что это может означать для людей. Погрузившись в молекулярную биологию этого феномена, он выявил несколько метаболических путей, которые, судя по всему, были задействованы в регуляции долгожительства. Дело в том, что на фундаментальном клеточном уровне метаболизм и продолжительность жизни связаны между собой столь тесно, что фактически неразделимы.

Эти метаболические пути завязаны на одном важном клеточном белке под названием ТОR, который функционирует как главный рубильник на фабрике. Когда рубильник включен, фабрика (то есть клетка) начинает работать: аминокислоты активно перерабатываются в белки, которые служат строительными элементами, посредниками, катализаторами и т.д. Работа кипит, как в мастерской Санта-Клауса накануне Рождества. Когда рубильник выключен, то клетка переходит в режим «Техобслуживание» и в ней запускается процесс аутофагии. Старые поврежденные белки перерабатываются, и клетка освобождается от мусора, который накапливается в ней в процессе жизнедеятельности. Короче говоря, она напоминает мастерскую того же Санты в январе.

В своей резонансной статье, опубликованной в журнале Science в 2001 г., Лонго сообщил, что в его исследованиях блокирование сигнальных путей TOR156 позволяло увеличить срок жизни дрожжей в три раза. Это навело его на мысль, что многие из эффектов ограничения калорийности могут быть связаны именно с недостатком питательных веществ и подавлением активности белка TOR — причем этот эффект наблюдается не только у дрожжей, но и у более сложных организмов, таких как черви, мухи и мыши. (Как и гены-сиртуины, гены, кодирующие белок TOR, относятся к разряду «эволюционно консервативных», то есть они — важная составляющая древа жизни с самого начала человеческой эволюции.)

Подавление активности белка TOR также тормозит пути (механизмы) клеточного роста, которые, предположительно, вызывают старение. Когда рубильник TOR выключен, производство белков останавливается, из-за чего деление клеток замедляется и животное не растет — и не стареет. Вместо этого его клетки начинают самоочищаться и самооздоравливаться. Кроме того, в таком режиме они лучше противостоят стрессу и эффективнее используют энергию — поэтому их труднее повредить. Это классический пример положительной реакции гормезиса — реакции на стресс. И это имеет смысл с точки зрения эволюции: когда пищи не хватает, нет смысла тратить энергию на рост.

Лонго, будучи очевидцем печальной судьбы своего босса Роя Уолфорда, не рассматривал ограничение калорий как приемлемое средство для решения проблемы, считая голодание «хроническим вялотекущим страданием». Но насколько затяжной хронический стресс пагубен для живых организмов, настолько же краткосрочный интенсивный стресс может быть полезен для них. Лонго считает, что периодическое, ограниченное по времени голодание (краткосрочный стресс) подавляет активность белка TOR гораздо эффективнее, чем частичное сокращение калорий. Следовательно, оно обладает более выраженными благоприятными эффектами. «Голодание действует гораздо сильнее, чем ограничение калорий, — говорит Лонго. — Это мощнейшее лекарство».

Но лекарство от чего?

Вот где история становится по-настоящему интересной.

Однажды, около десяти лет назад, знакомая Лонго, врач-онколог и исследовательница из детской больницы в Лос-Анджелесе Лизия Раффагелло рассказала ему об одной своей пациентке — итальянской девочке шести-семи лет, которая страдала редкой формой нейробластомы, злокачественной опухоли головного мозга. Она спросила у Лонго, может ли он как-то помочь девочке. Он ответил, что нет, потому что специализируется на исследованиях старения, а не рака. Вскоре девочка скончалась, но ее смерть заставила Лонго задуматься над тем, насколько нужным делом он занимается. «Мы с Лизией много спорили о том, насколько правильно сосредотачиваться на продлении человеческой жизни, если семилетние дети умирают от рака, а мы совершенно не знаем, как им помочь», — вспоминает он.

Лонго не был врачом, он был «специалистом» по дрожжам. Однако он внезапно осознал, что именно его дрожжи могут пролить свет на природу рака.

Когда он сажал свои дрожжи на голодную диету, те не только жили дольше обычного, но и становились невероятно устойчивыми ко всяким стрессам, вызванным действием свободных радикалов и различных токсинов. И хотя опухолевые клетки казались непобедимыми, Лонго знал, что на самом деле это не так. Дело в том, что раковые клетки должны постоянно есть, обжираясь, как Андре Гигант в буфете круизного лайнера. Один из способов, при помощи которого врачи определяют местонахождение раковой опухоли, — это инъекция глюкозы со специальным химическим красителем. Опухоль поглощает огромное количество глюкозы и при МРТ-обследовании начинает светиться ярким пятном. Лонго увидел в этой особенности раковых клеток их потенциально слабое место. Поскольку раковые клетки непрерывно едят и непрерывно растут, их белки TOR работают на полную мощность — что снижает их устойчивость к стрессу. В ходе лабораторных экспериментов он обнаружил, что подвергание раковых клеток интенсивному стрессу в виде отсутствия пищи существенно их ослабляет.

Он предложил Раффагелло и ее коллегам провести радикальный эксперимент: взять больных раком мышей и заставить их голодать столько времени, сколько они смогут выдержать, после чего ввести им огромные дозы химиотерапевтических препаратов, которые (что очевидно) окажут интенсивное токсическое действие на все клетки. «Я до сих пор помню, как изложил эту идею одному из итальянских коллег Лизии, — говорит Лонго. — Он посмотрел на меня, как на идиота, и сказал, что это самая глупая идея из всех, которые ему доводилось слышать».

Но результаты удивили всех: в некоторых экспериментах все голодавшие мыши пережили химиотерапию, тогда как все нормально питавшиеся мыши умерли. Казалось, будто голодание переключало нормальные клетки животных в защищенный режим, а раковые, наоборот, делало более уязвимыми к действию токсичных химических агентов. Исследователи предположили, что такая «дифференциальная устойчивость к стрессу» могла повышать эффективность препаратов, сосредотачивая их действие непосредственно на раковых клетках. Другими словами, из-за недостатка пищи раковые клетки слабели и легче погибали, а здоровые клетки переходили в защищенное состояние и меньше повреждались при химиотерапии.

Но испробовать этот метод на людях было не так-то просто. Было давно известно, что долговременное ограничение калорий позволяет предотвратить развитие рака у млекопитающих, в том числе у обезьян, однако неизбежная значительная потеря веса делала эту методику неприемлемой для онкологических больных, которые и без того сталкивались с проблемой резкого похудения. Онкологи были настроены скептически и не хотели подвергать своих пациентов еще большим страданиям. Пациенты поначалу тоже были не в восторге от этой идеи. «Никто не хочет голодать, и тем более люди, больные раком, — рассказывает Лонго. — Они говорили: "Что?! Вы хотите, чтобы я, больной человек, перестал есть?!" Людям такое лечение казалось, мягко говоря, странным».

Несмотря на сопротивление врачей, Лонго вместе со своим коллегой по лаборатории, доктором медицинских наук Фернандо Сафди, нашел десять пациентов с поздней стадией рака, которые добровольно согласились испытать на себе эту методику. Они голодали от двух до пяти дней (!), после чего прошли курс химио­терапии. На удивление, все десять человек сообщили о менее тяжелых побочных эффектах на фоне голодания. А у некоторых пациентов химиотерапия дала более выраженный лечебный эффект157. Результаты этого небольшого пилотного исследования оказались настолько интригующими, что в настоящее время проводится пять крупномасштабных клинических испытаний указанной комбинации краткосрочного голодания и химиотерапии, каждое из которых охватывает сотню пациентов. Эти исследования проводятся в Южнокалифорнийском университете, в Клинике Мейо, в Лейдене (Нидерланды) и других местах, и уже дали первые многообещающие результаты.

«Ключевым механизмом здесь является то, что я называю смертью от стресса, — объясняет Лонго. — В ходе эволюции здоровые клетки научились чутко реагировать на изменения внешних условий, в то время как раковые клетки в целом очень плохо адаптированы к смене внешних условий, особенно если условия близки к экстремальным».

Другими словами, голодание делает глупые раковые клетки еще глупее, а умные здоровые клетки еще умнее — или по крайней мере еще устойчивее к стрессу. Но мы бы вряд ли узнали об этом, если бы не открытие острова Пасхи.

Удаленный форпост в Тихом океане, в более чем 3000 км к западу от Чили, остров Пасхи знаменит своими таинственными каменными статуями в виде гигантских голов. В 1960-х гг., когда правительство Чили решило расширить аэропорт, чтобы принимать больше туристов, остров посетила канадская экспедиция — ученые хотели взять образцы земли и растений, прежде чем будет нарушена эта изолированная экосистема.

В одном из образцов ученые обнаружили уникальную бактерию Streptomyces hygroscopicus, название, которое звучит как, словно это какая-то гадкая зараза, из тех, что можно подхватить в питьевом фонтанчике на автобусной станции. На самом же деле это довольно безобидный микроорганизм — по крайней мере для людей. Но в темном подземном царстве между этими бактериями и грибами ведется жесточайшая химическая война. Например, плесень вырабатывает пенициллин, чтобы убивать бактерии, — отсюда его антибиотические свойства. Бактерии дают отпор, вырабатывая собственные яды. Канадские исследователи из фармацевтической компании Ayerst в Монреале обнаружили, что бактерии Streptomyces hygroscopicus выделяют необычное антигрибковое вещество, которое они назвали рапамицином (в честь названия острова Пасхи на местном наречии — Рапа-Нуи).

Поначалу специалисты из Ayerst рассматривали рапамицин как потенциальный противогрибковый препарат (вспомните о спреях для ног Dr. Sholl). Однако в процессе работы они обнаружили, что он еще оказывает мощное действие на иммунную систему человека, ослабляя реакцию организма на чужеродные вещества. Кроме того, он, казалось, делал и другие любопытные вещи. Но Ayerst не заинтересовалась этим препаратом и вскоре закрыла свою монреальскую лабораторию, уволив большинство сотрудников.

Исследователь Сурен Сегал, открывший рапамицин, перебрался в Принстон и взял свои драгоценные бактерии с собой158. В 1999 г. рапамицин был одобрен Управлением по надзору над качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в качестве лекарства, предназначенного для предотвращения реакции отторжения новых органов и тканей после трансплантации.

Таким образом, рапамицин был поставлен на службу людям, но его свойства так и оставались до конца не изученными. К счас­тью, благодаря упорству ученых тайны этого вещества с острова Пасхи были раскрыты — что дало нам совершено новое понимание биологии клеток. При изучении действия рапамицина был открыт тот самый белок TOR, ключевой регулятор клеточного роста, название которого расшифровывается как target of rapamycin — «мишень рапамицина», или «белок, связываемый рапамицином».

Другими словами, это странное вещество, производимое микро­скопическими организмами, живущими в грязи на острове, в 2000 миль от материка, оказалось ключом к «центральному рубильнику», который включает и выключает механизмы роста практически во всех живых клетках на этой планете. Не больше и не меньше.

И это было только начало. В крупномасштабном исследовании, профинансированном Национальным институтом по проблемам старения (его результаты увидели свет в 2009 г. — в тот же день, когда макаки Канто и Оуэн появились на первой странице New York Times), было установлено, что рапамицин позволяет значительно продлить жизнь мышей159.

Это была важная новость, возможно, даже более важная, чем исследования ограничения калорийности в питании обезьян: до сих пор ни одно вещество не продлевало максимальную продолжительность жизни у нормальных животных — то есть максимальный срок жизни самого старого животного. (Ресвератрол помогает только жирным мышам.) Это исследование подтвердило то, что Вальтер Лонго со своими коллегами заметил еще десять лет назад, — а именно: выключение белка ТОR, вероятно, замедляет старение.

Мало того, рапамицин работал даже на престарелых мышах. Начало исследования затянулось, потому что входивший в коман­ду фармаколог несколько месяцев бился над тем, как включить препарат в мышиный корм химически устойчивым образом. К тому моменту, когда он придумал способ, мышам исполнилось почти 20 месяцев (это людские 60 лет) — слишком много для того, чтобы препарат против старения возымел какой-то эффект. Тем не менее рапамицин увеличил как среднюю, так и максимальную продолжительность жизни у животных — на 9% у самцов и на 14% у самок. Это может показаться не таким уж значительным достижением, но, учитывая возраст мышей, это было эквивалентно тому, чтобы подарить 65-летнему человеку дополнительные шесть–восемь лет жизни — или увеличить «оставшуюся» продолжительность жизни на 52%.

Стивен Остед, входивший в команду исследователей, заметил, что мыши не только жили дольше, но и сохранили более эластичные сухожилия — точно так же, как и медленно стареющие опоссумы-долгожители с острова Сапело, которых он изучал в начале своей карьеры. Это было хорошим признаком: рапамицин действительно замедлил процесс старения у мышей по всему организму. За исключением тестикул, которые пострадали от таинственной дегенерации.

Вот вам и чудодейственное лекарство, скажете вы.

Однако исследователи продолжили изучать рапамицин и вскоре обнаружили у него еще больше положительных свойств. Рапамицин, казалось, снижал частоту заболевания раком и, что еще интереснее, замедлял образование стареющих клеток. В 2013 г. Саймон Мелов и его коллеги из Института имени Баков установили, что рапамицин буквально обращает вспять процесс старения сердца у пожилых мышей160. После трех месяцев приема рапамицина сердца и кровеносные сосуды мышей были в лучшей форме, чем на момент начала исследования. «Их сердечная функция улучшилась по сравнению с исходным состоянием, то есть их сердца буквально омолодились, что невероятно впечатляет», — восторженно говорит Мелов.

Исследователи также обнаружили, что рапамицин снижает уровень воспаления в сердце у мышей — то есть, возможно, он воздействует на старение на более глубоком уровне. «Одна из самых больших тайн старения: почему с возрастом мы развиваем эту воспалительную реакцию? Никто не знает ответа на этот вопрос, — говорит Мелов. — Мы обнаружили, что в сердце у старых животных протекает хронический воспалительный процесс. И рапамицин, судя по всему, каким-то чудесным образом уменьшает его».

Наконец, рапамицин делал кости старых мышей более прочными. Казалось, не было такого в живом организме, что рапамицин не мог бы исправить и улучшить. Этот препарат замедлял многие эффекты старения, даже если его прием начинался в относительно позднем возрасте. И он уже был утвержден Управлением по надзору над качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Почему бы не попробовать? Некоторые исследователи, с которыми я встречался, признались мне, что принимают ресвератрол (в первую очередь Дэвид Синклер). Но никто не осмелился попробовать прием рапамицина — никто, кроме одного человека.

В мире было, возможно, два-три человека, которых нисколько не удивила новость о том, что рапамицин продлевает срок жизни, и одним из этих людей был эмигрировавший из России ученый по имени Михаил Благосклонный. Хотя его взгляды и подходы считаются эксцентричными даже по меркам столь неординарной науки, как геронтология, он входит в сотню самых авторитетных исследователей в этой области.

Благосклонный родился и получил образование в Санкт-Петербурге (степень доктора экспериментальной медицины и кардиологии), а в настоящее время работает в Институте исследований рака Розвелл Парк в Буффало — городке, который считается американским аналогом русской Сибири. Со своего удаленного форпоста Благосклонный в течение многих лет пытался докричаться до научного сообщества, утверждая, что рапамицин может быть тем самым волшебным лекарством от старения, которое так упорно ищут исследователи. В небольшой (но пророческой!) статье, опубликованной в 2006 г., Благосклонный выдвинул предположение, что рапамицин может увеличивать продолжительность жизни у млекопитающих161. Три года спустя тестирование рапамицина на мышах подтвердило его правоту. По его мнению, это был огромный прорыв: препарат, который уже прошел клинические испытания на безопасность и был одобрен к применению, судя по всему, позволял замедлить старение. Кроме того, он воздействовал непосредственно на самый мощный фундаментальный механизм продления жизни (тот самый «центральный рубильник» в виде белка TOR), обнаруженный учеными на данный момент. «Это необычайная удача, что такое вещество существует», — ликовал он.

Но самым интересным в его рассуждениях было совершенно новое, контринтуитивное понимание того, как на самом деле работает старение. В середине 1990-х гг. ученые считали, что старение является результатом повреждений, которые с возрастом накапливаются в клетках и приводят к нарушению их функцио­нирования (и развитию различных возрастных заболеваний). Проще говоря, наши клетки повреждаются и изнашиваются, как старый автомобиль, и перестают работать должным образом. Такова была логика, стоящая за «пределом Хейфлика». Старение происходит из-за ослабления клеточных функций.

Но, изучая клетки в целом и раковые в частности, Михаил Благосклонный пришел к противоположному выводу: многие из негативных эффектов, ассоциируемых со старением, являются результатом избыточных клеточных функций. Другими словами, наши клетки и наши внутренние системы работают слишком хорошо. Или слишком интенсивно. Очевидным примером этого является рак: вместо того чтобы умереть, раковые клетки растут и делятся до бесконечности — благодаря гиперактивированным путям TOR.

И это касается не только раковых клеток. Исследователи обнаружили, что многие другие аспекты старения действительно вызываются не ослаблением, а неконтролируемой активностью клеточных функций. В определенный момент, после того как мы прекращаем расти, тот же самый двигатель, который раньше обес­печивал наш рост, теперь начинает работать на наше старение.

«Мы запрограммированы на то, чтобы функционировать на максимальных уровнях, поскольку это дает массу преимуществ в начале жизни — объяснил мне Благосклонный в нашей беседе по скайпу (он не любит путешествовать и старается избегать личных встреч). — После того как рост завершен, "автомобиль" покидает автостраду и заезжает на парковку, где ему следует плавно притормозить и остановиться. Однако этого не происходит — он продолжает носиться по парковке со скоростью 100 км/ч и в результате разрушает сам себя».

Вальтер Лонго соглашается с этой точкой зрения, но интерпретирует ее иначе. «Программы роста и развития не дают сбой, — говорит он. — Они выполнили свою задачу, но продолжают работать так же хорошо, как и раньше. Только теперь это создает проблемы». Таким образом, старение не запрограммировано, как считал Август Вейсман больше века назад; оно больше похоже на программу, выполнившую свою задачу.

В прошлом это не имело большого значения, поскольку подавляющее большинство людей умирали в возрасте до 50 лет, не доезжая до «парковки». Теперь до нее добираются очень многие, и гиперфункция становится реальной проблемой162. Именно из-за гиперфункции у 25% женщин старше 70 лет развивается рак молочной железы (по сравнению всего с 2% у женщин младше 40 лет). Именно из-за гиперфункции у женщин старше 50 продолжают накапливаться жировые отложения, предназначенные для вынашивания и кормления детей, которых немолодые женщины больше не могут иметь. И именно из-за гиперфункции у мужчин в пожилом возрасте продолжает расти предстательная железа, что является главной причиной трудностей с мочеиспусканием и рака простаты. Именно из-за гиперфункции с возрастом волосы начинают расти у нас в ушах, а не на голове. И именно из-за гиперфункции на клеточном уровне наши клетки продолжают расти, стареть и отравлять все вокруг себя.

Поэтому новость о том, что рапамицин замедляет старение у мышей, совершенно не удивила Михаила Благосклонного. Он этого ожидал. Теперь ему не терпелось испробовать этот препарат на людях. «Вопрос не в том, следует ли это делать. Вопрос в том, как это сделать», — заявлял он. Результаты исследования на мышах настолько уверили Благосклонного в правильности его предположений, что он начал принимать этот препарат сам — шаг в духе легендарного профессора Броун-Секара. «По крайней мере, эффект плацебо был мгновенным, — шутит Благосклонный. — Уже через пять минут я почувствовал себя молодым и полным сил!»

Пока единственным доказательством того, что препарат работает, являются показатели ученого в марафонском беге — последние пять лет, на протяжении которых он принимает рапамицин, его время пробега марафонских дистанций неуклонно улучшается. Тем не менее Благосклонный не испытывает никаких сомнений.

«Некоторые люди спрашивают у меня, не опасно ли принимать рапамицин, — говорит он. — Я собираюсь написать статью под названием "Не принимать рапамицин опаснее, чем переедать, курить, пить и ездить с непристегнутым ремнем безопасности одновременно"».

То, что вы дочитали книгу до этого места, означает, что вы слишком умны, чтобы начать принимать столь сильнодействующий и потенциально опасный препарат только потому, что я написал о нем в этой книге. Напомню, что я всего лишь журналист, получивший образование в области английского языка и литературы, и не имею права давать медицинские рекомендации кому бы то ни было. Кроме того, рапамицин действительно одобрен FDA, но для применения людьми, перенесшими операцию по трансплантации, то есть теми, кто уже серьезно болен по любым меркам. Можно ли применять его для профилактики старения у здоровых людей — это совершенно другой вопрос, на который большинство специалистов отвечают отрицательно. «Я бы никогда не стал принимать препарат с таким количеством побочных эффектов», — говорит специалист по фармакологии из Техасского университета Рэнди Стронг, который придумал, как включить рапамицин в корм для мышей в вышеописанном исследовании.

Во-первых, рапамицин утвержден как сильнодействующий препарат для подавления иммунного ответа. Принимавшие рапамицин мыши жили в стерильной среде, где они практически не подвергались воздействию болезнетворных микроорганизмов. В отличие от них люди живут в кишащем патогенами мире, и прием рапамицина может значительно повышать риск инфекций. Во-вторых, имеются свидетельства того, что долговременный прием рапамицина повышает у мышей резистентность к инсулину, что является прямой дорогой к диабету — серь­езный недостаток, если вы хотите дожить до 100 лет.

Некоторые исследования показали, что не все так плохо и при определенных условиях рапамицин может улучшать иммунную функцию. Однако доказательств того, что он замедляет старение у людей, пока не существует. И, наконец, главная проблема: чтобы быть эффективным средством против старения, он должен быть полностью безопасен для здоровых людей. С «нулевым» риском по всем параметрам. «Он должен быть безопаснее аспирина», — говорит Стронг.

Вальтер Лонго не очень заинтересован в тестировании рапамицина на людях и еще меньше в том, чтобы испытывать его на себе. Он считает, что рапамицин воздействует на слишком важные для нормального функционирования клеток пути (механизмы), чтобы им можно было безопасно манипулировать. Между тем исследования дрожжей, путей TOR и природы раковых клеток заставили его глубже задуматься о роли факторов роста в процессе старения. В результате его лаборатория разработала несколько <